RNA-ligaaseilla on tärkeä rooli RNA:n korjauksessa, mikä ylläpitää RNA:n eheyttä. Mikä tahansa toimintahäiriö RNA-korjauksessa ihmiset näyttää liittyvän sairauksiin, kuten neurodegeneraatioon ja syöpään. Romaanin löytö ihmisen proteiini (C12orf29 kromosomissa 12) RNA-ligaasina on siksi merkitystä kehitettäessä uusia hoitoja tällaisiin sairauksiin. Tutkijat ovat ehdottaneet tämän nimeämistä proteiini Homo sapiensin RNA-ligaasina (HsRnl).
Ligase on an entsyymi joka katalysoi kahden nukleiinihappomolekyylin yhdistämistä tai ligaatiota tyypillisesti hydrolyysin kautta. Esimerkiksi DNA-ligaasi helpottaa liittymistä DNA Säikeitä katalysoimalla fosfodiesterisidoksen muodostumista ja siten avainroolia genomin eheyden ylläpitämisessä DNA:n replikaatio-, rekombinaatio- ja korjausprosessin aikana organismin koko elinkaaren ajan. Samalla lailla, RNA ligaasi katalysoi fosfodiesterisidosten muodostumista 3'-OH- ja 5'-P-ryhmien välillä RNA molekyylejä. Siksi sillä on keskeinen rooli RNA solukunnon korjaaminen ja ylläpito.
- löytö C12orf29 tapahtui tunnistaessaan AMPyloitua (adenosiinimonofosforyloitua) proteiinit kemiallisen proteomiikan lähestymistavan kautta1. AMPylaatio sisältää AMP:n kovalenttisen kiinnittymisen proteiini sivuketjut fosfodiesterisidosten kautta, joissa ATP toimii kosubstraattina. The proteiini on kooltaan 37 kDa ja koostuu 325 aminohaposta. Yllättäen se on erittäin säilynyt korkeammissa eukaryootit mutta puuttuu alemmasta eukaryootit kuten hiiva. Toiminnallinen analyysi osoitti, että sillä oli 5'-3' RNA ligaasiaktiivisuus. Mutaatioanalyysi paljasti, että muutoksia tietyissä tähteissä, jotka viittaavat mutaatioihin D59N, R77L, E123D ja K263N, havaittiin potilailla, jotka kärsivät vastaavasti ruokatorven levyepiteelikarsinoomasta, glioblastoomasta, kroonisesta lymfaattisesta leukemiasta ja munasarjojen seroosista kystadenokarsinoomasta. Kaikki edellä mainitut 3 mutaatiota E123D:tä lukuun ottamatta johtavat heikentymiseen RNA ligaatio.
Pudotus C12orf29:stä HEK293:ssa (ihmisen alkion munuaissolut) johtaa solujen haavoittumiseen reaktiivisille happilajeille, mikä viittaa siihen proteiini sillä on tärkeä rooli vaurioituneiden korjaamisessa RNA johtuu reaktiivisten happilajien muodostumisesta1. Tämän romaanin tunnistus proteiini, nimeltään HsRnl (Homo sapiens RNA ligaasi), sillä on useita seurauksia uusien terapeuttisten lääkkeiden kehittämisessä RNA korjaus sisään ihmiset liittyy useiden sairauksien, kuten hermoston rappeutumisen ja peruuttaar2, 3.
***
Viitteet:
- Yuan Y. et al 2022. A ihmisen RNA ligaasi, joka toimii auto- ja RNA-AMPylaatio. bioRxiv preprint. Julkaistu 19. elokuuta 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM & Aravind L. RNA-vauriot biologisissa konflikteissa ja reagoinnin monimuotoisuus RNA korjausjärjestelmät. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS Kuinka solut selviävät RNA vahinko ja sen seuraukset? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
***
