mikroRNA:t: Uusi käsitys vaikutusmekanismista virusinfektioissa ja sen merkitys

MikroRNA:t tai lyhyesti sanottuna miRNA:t (ei pidä sekoittaa mRNA:han tai lähetti-RNA:han) löydettiin vuonna 1993, ja niitä on tutkittu laajasti viimeisen kahden vuosikymmenen aikana niiden roolin suhteen geenin ilmentymisen säätelyssä. miRNA:t ilmentyvät eri tavalla eri kehon soluissa ja kudoksissa. Belfastin Queen's Universityn tutkijoiden viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet miRNA:iden mekaanisen roolin immuunijärjestelmän säätelyssä, kun kehon solut altistuvat viruksille. Nämä havainnot johtavat parempaan ymmärrykseen taudista ja niiden hyödyntämisestä uuden terapeuttisen kehityksen kohteina.  

MikroRNA:t tai miRNA:t ovat saavuttaneet suosiota viimeisen kahden vuosikymmenen aikana roolistaan ​​transkription jälkeisissä prosesseissa, kuten erilaistumisessa, metabolisessa homeostaasissa, proliferaatiossa ja apoptoosissa ^(1-5). miRNA:t ovat pieniä yksisäikeisiä RNA sekvenssit, jotka eivät koodaa mitään proteiineja. Ne ovat peräisin suuremmista esiasteista, jotka ovat kaksijuosteisia RNA:t. Biogeneesi miRNA alkaa solun ytimestä ja sisältää primaarisen solun muodostumisen miRNA transkriptiot RNA polymeraasi II, jota seuraa primaarisen transkriptin leikkaaminen pre-miRNA-hiusneulan vapauttamiseksi entsyymikompleksilla. Ensisijainen miRNA viedään sitten sytoplasmaan, jossa siihen vaikuttaa DICER (proteiinikompleksi, joka edelleen pilkkoo pre-miRNA:ta), jolloin muodostuu kypsä yksijuosteinen miRNA. Kypsä miRNA integroituu osaksi RNA-indusoitua vaimennuskompleksia (RISC) ja indusoi transkription jälkeisen geenin hiljentymisen kiinnittämällä RISC:n komplementaarisiin alueisiin, jotka löytyvät kohde-mRNA:iden 3'-kääntämättömistä alueista (UTR). 

Tarina alkoi vuonna 1993, kun löydettiin miRNA:t in C. elegans Lee ja hänen kollegansa ⁽⁶⁾. Havaittiin, että LIN-14-proteiinia alensi toinen transkriptoitu geeni, nimeltään lin-4, ja tämä säätely oli tarpeen toukkien kehittymiselle C. elegans etenee vaiheesta L1 L2:een. Transkriptoitu lin-4 johti LIN-14:n ilmentymisen vaimentamiseen komplementaarisen sitoutumisen kautta lin-3:n 4'UTR-alueeseen mRNA, pienin muutoksin mRNA lin-4 tasot. Tämän ilmiön pidettiin alun perin yksinomaisena ja erityisenä C. elegans, noin vuoteen 2000 asti, jolloin ne löydettiin muista eläinlajeista ⁽⁷⁾. Siitä lähtien on ollut tulva tutkimusartikkeleita, joissa on kuvattu miRNA:iden löytämistä ja olemassaoloa sekä kasveissa että eläimissä. Yli 25000 XNUMX miRNA:t on löydetty toistaiseksi, ja monille niiden tarkka rooli organismin biologiassa on edelleen epäselvä. 

miRNA:t saavat vaikutuksensa repressoimalla mRNA:t jälkitranskriptionaalisesti sitoutumalla komplementaarisiin kohtiin hallitsemansa mRNA:n 3'-UTR:issa. Vahva komplementaarisuus merkitsee mRNA:n hajoamista, kun taas heikko komplementaarisuus ei aiheuta muutoksia mRNA-tasoissa, mutta aiheuttaa translaation inhibition. Vaikka miRNA:n päärooli on transkription repressiossa, ne toimivat harvoissa tapauksissa myös aktivaattoreina ⁽⁸⁾. miRNA:illa on välttämätön rooli organismin kehityksessä säätelemällä geenejä ja geenituotteita alkiotilasta elinten ja elinjärjestelmien kehittymiseen. ^(9-11). Sen lisäksi, että miRNA:t ovat solujen homeostaasin ylläpitäjänä, ne ovat olleet osallisena useisiin sairauksiin, kuten syöpään.miRNA:t toimii sekä geenien aktivaattoreina että repressorina), hermostoa rappeuttavat sairaudet ja sydän- ja verisuonitaudit. Niiden roolin ymmärtäminen ja selvittäminen erilaisissa sairauksissa voi johtaa uusiin biomarkkereiden löytöihin, joihin liittyy uusia terapeuttisia lähestymistapoja sairauksien ehkäisyyn. miRNA:t niillä on myös kriittinen rooli mikro-organismien, kuten bakteerien ja virusten, aiheuttamien infektioiden kehittymisessä ja patogeneesissä säätelemällä immuunijärjestelmän geenejä tehokkaan vasteen aikaansaamiseksi tautia vastaan. Virusinfektioiden tapauksessa tyypin I interferonit (IFN-alfa ja IFN-beeta) vapautuvat antiviraalisina sytokiineina, jotka vuorostaan ​​moduloivat immuunijärjestelmää taisteluvasteen aikaansaamiseksi. ⁽¹²). Interferonien tuotanto on tiukasti säädelty sekä transkription että translaation tasolla, ja sillä on keskeinen rooli isännän antiviraalisen vasteen määrittämisessä. Virukset ovat kuitenkin kehittyneet riittävästi pettääkseen isäntäsolut estämään tätä immuunivastetta, mikä tarjoaa virukselle edun sen replikaatiossa ja pahentaa siten taudin oireita. ^{(12, 13)}. Isännän IFN-tuotannon tiukka vuorovaikutuksen hallinta virusinfektion yhteydessä ja sen suppressio infektoivan viruksen toimesta määrää kyseisen viruksen aiheuttaman taudin laajuuden ja keston. Vaikka IFN-tuotannon ja siihen liittyvien IFN-stimuloitujen geenien (ISG) transkription valvonta on vakiintunut ⁽¹⁴⁾, translaation ohjauksen mekanismi on edelleen jäänyt vaikeaksi ⁽¹⁵⁾. 

Kanadan McGill-yliopiston tutkijoiden tuore tutkimus Queensin yliopisto, Belfast tarjoaa mekaanisen käsityksen translaation ohjauksesta IFN tuotanto, joka korostaa 4EHP-proteiinin roolia IFN-beetan tuotannon ja miRNA:n, miR-34a:n, osallisuuden tukahduttamisessa. 4EHP vähentää IFN:n tuotantoa moduloimalla miR-34a:n aiheuttamaa Ifnb1-mRNA:n translaation vaimentamista. Infektio RNA-viruksilla ja IFN-beetan induktio lisää miR-34a-miRNA:n tasoja, mikä laukaisee negatiivisen palautteen säätelysilmukan, joka tukahduttaa IFN-beetan ilmentymisen 4EHP:n kautta ⁽¹⁶⁾. Tällä tutkimuksella on suuri merkitys nykyisen aiheuttaman pandemian jälkeen Covid-19 (RNA-viruksen aiheuttama infektio), koska se auttaa ymmärtämään tautia paremmin ja johtaa uusiin tapoihin käsitellä infektiota moduloimalla miR-34a miRNA:n tasoja suunnittelijoiden aktivaattoreiden/estäjien avulla ja testaamalla niitä kliinisissä tutkimuksissa. sen vaikutukset IFN-vasteeseen. On raportoitu kliinisistä tutkimuksista, joissa on käytetty IFN-beetahoitoa ⁽¹⁷⁾ ja tämä tutkimus auttaa purkamaan molekyylimekanismeja korostamalla miRNA:n roolia isännän translaatiokoneiston sisäisessä säätelyssä homeostaattisen ympäristön ylläpitämiseksi. 

Tulevat tutkimukset ja tutkimukset sellaisista ja muista tunnetuista ja nousevista miRNA:t yhdistettynä näiden löydösten yhdistämiseen genomiseen, transkriptomiseen ja/tai proteomiseen tietoon, ei ainoastaan ​​lisää mekaanista ymmärrystämme solujen vuorovaikutuksista ja sairauksista, vaan johtaisi myös uusiin miRNA perustuvia hoitoja hyödyntämällä miRNA:ta aktimireina (käyttäen miRNA:ita aktivaattoreina miRNA:t jotka on mutatoitu tai deletoitu) ja antagomirit (käyttäen miRNA:ita antagonisteina silloin, kun mainitun mRNA:n epänormaali noususäätely) yleisiin ja esiin nouseviin ihmisten ja eläinten sairauksiin.  

*** 

Viitteet  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MikroRNA:t: pienet molekyylit, suuret vaikutukset, Current Opinion in Organ Transplantation: Helmikuu 2021 – Osa 26 – Numero 1 – s. 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Eläinten mikroRNA:iden tehtävät. Luonto. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MikroRNA:t: genomiikka, biogeneesi, mekanismi ja toiminta. Cell. 2004, 116 (2): 281-97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD ja Lund AH MicroRNA ja syöpä. Molekyylionkologia. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MikroRNA:t: historia, biogeneesi ja niiden kehittyvä rooli eläinten kehityksessä ja taudeissa. Eläinlääkäri Pathol. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. C. elegansin heterokrooninen geeni lin-4 koodaa pieniä RNA:ita, joilla on antisense-komplementaarisuus lin-14:lle, Cell, osa 75, Issue 5,1993, 843, sivut 854-0092, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et ai. Sekvenssin säilyminen ja ajallinen ilmentyminen anna-7 heterokrooninen säätelevä RNA. luonto 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y ja Steitz JA. Vaihtaminen tukahduttamisesta aktivointiin: MikroRNA:t voivat säädellä käännöstä. tiede  21. joulukuuta 2007: Voi. 318, numero 5858, s. 1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et ai. Dicer on välttämätön hiiren kehitykselle. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Mikro-RNA:iden monipuoliset toiminnot eläinten kehityksessä ja taudeissa. Dev Cell. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et ai. MikroRNA:ta tuottava entsyymi Dicer1 on välttämätön seeprakalan kehitykselle. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G ja Weber F. Interferonivastepiiri: Patogeenisten virusten aiheuttama induktio ja suppressio. Virologia. Volume 344, Issue 1, 2006, sivut 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Tyypin I interferonit tartuntataudissa. Nat Rev Immunol. 2015 helmikuu;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E. ja Thanos, D. (2008). Virusinfektio indusoi NF-kappa-B-riippuvaisia ​​kromosomaalisia assosiaatioita, jotka välittävät monoalleelisen IFN-b-geenin ilmentymistä. Cell 134, 85-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Interferonien ja niiden signalointireittien transkription jälkeinen säätely. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et ai. antiviraalisen immuniteetin mikroRNA-välitteinen translaation hallinta cap-sitoutuvalla proteiinilla 4EHP. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Julkaistu: 12. helmikuuta 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferoni-β COVID-19:n hoitoon: Ihonalainen anto tehokkaampaa. Tieteellinen eurooppalainen. Julkaistu 12. helmikuuta 2021. Saatavilla verkossa osoitteessa http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Käytetty 14.  

***