- Ihmisen Genome Projekti paljasti, että ~1-2% meidän genomin tekee toiminnallisia proteiineja, kun taas lopun 98-99 %:n rooli on arvoituksellinen. Tutkijat ovat yrittäneet paljastaa sitä ympäröivät mysteerit, ja tämä artikkeli valaisee ymmärrystämme sen roolista ja vaikutuksista ihmisen terveys ja sairaudet.
Siitä lähtien, kun Ihmisen Genome Projekti (HGP) valmistui huhtikuussa 20031, ajateltiin, että tuntemalla koko sekvenssin ihmisen genomi, joka koostuu 3 miljardista emäsparista tai "kirjainparista", genomin tulee olemaan avoin kirja, jonka avulla tutkijat pystyisivät osoittamaan tarkasti, kuinka monimutkainen organismi kuin a ihmisen ovat töitä, jotka lopulta johtavat siihen, että löydämme taipumuksemme erilaisiin sairauksiin, lisäävät ymmärrystämme sairauksien esiintymisestä ja parantavat niitä. Tilanne kuitenkin hämmensi, kun tiedemiehet pystyivät tulkitsemaan vain osan siitä (vain ~1-2%), mikä tekee toiminnallisia proteiineja, jotka ratkaisevat fenotyyppisen olemassaolomme. 1-2 %:n DNA:n rooli funktionaalisten proteiinien valmistamisessa seuraa molekyylibiologian keskeistä dogmaa, jonka mukaan DNA kopioidaan ensin RNA:n, erityisesti mRNA:n, valmistamiseksi prosessilla, jota kutsutaan transkriptioksi, mitä seuraa proteiinin tuottaminen mRNA:lla translaation avulla. Molekyylibiologin kielellä tämä 1-2 % ihmisen genomin koodaa toiminnallisia proteiineja. Loput 98-99% kutsutaan "roska-DNA" tai "tumma". asia"joka ei tuota mitään edellä mainituista toiminnallisista proteiineista ja jota kuljetetaan "matkatavarana" joka kerta ihmisen oleminen syntyy. Ymmärtääkseen roolin loput 98-99% genomin, ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) -projekti2 National lanseerasi syyskuussa 2003 Ihmisen Genome Tutkimusinstituutti (NHGRI).
ENCODE-projektin tulokset ovat paljastaneet, että suurin osa pimeydestä asia'' koostuu ei-koodaavista DNA-sekvensseistä, jotka toimivat olennaisina säätelyelementteinä kytkemällä geenejä päälle ja pois päältä erityyppisissä soluissa ja eri aikoina. Näiden säätelysekvenssien spatiaalinen ja ajallinen toiminta ei ole vielä täysin selvä, koska jotkut näistä (säätelyelementeistä) sijaitsevat hyvin kaukana geenistä, johon ne vaikuttavat, kun taas toisissa tapauksissa ne voivat olla lähellä toisiaan.
Joidenkin alueiden koostumus ihmisen genomin oli tiedossa jo ennen julkaisua Ihmisen Genome Hanke, että ~8% ihmisen genomin on peräisin viruksesta genomit upotettu DNA:han ihmisen endogeeniset retrovirukset (HERV)3. Nämä HERV:t ovat osallisena luontaisen immuniteetin tarjoamisessa ihmiset toimimalla säätelyelementteinä immuunitoimintaa sääteleville geeneille. Tämän 8 prosentin toiminnallisen merkityksen vahvistivat ENCODE-projektin havainnot, joiden mukaan suurin osa "pimeästä asia toimii säätelyelementteinä.
ENCODE-projektin tulosten lisäksi saatavilla on valtava määrä tutkimustietoa viimeisten kahden vuosikymmenen ajalta, mikä viittaa uskottavaan "pimeyden" säätely- ja kehitysrooliin. asia'. Käyttämällä Genome-laajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS), on havaittu, että suurin osa DNA:n ei-koodaavista alueista liittyy yleisiin sairauksiin ja piirteisiin4 ja näiden alueiden vaihtelut säätelevät useiden monimutkaisten sairauksien, kuten syöpien, sydänsairauksien, aivosairauksien, liikalihavuuden ja monien muiden, puhkeamista ja vakavuutta.5,6. GWAS-tutkimukset ovat myös paljastaneet, että suurin osa näistä genomin ei-koodaavista DNA-sekvensseistä transkriptoituu (muuntuu RNA:ksi DNA:sta, mutta ei transloitu) ei-koodaaviksi RNA:iksi ja niiden säätelyn häiriintyminen johtaa erilaisiin sairauksia aiheuttaviin vaikutuksiin.7. Tämä viittaa ei-koodaavien RNA:iden kykyyn olla säätelevä rooli taudin kehittymisessä8.
Lisäksi osa pimeästä aineesta pysyy ei-koodaavana DNA:na ja toimii säätelevästi tehostajina. Kuten sana ehdottaa, nämä tehostajat toimivat tehostamalla (lisäämällä) tiettyjen proteiinien ilmentymistä solussa. Tämä on osoitettu hiljattain tehdyssä tutkimuksessa, jossa DNA:n ei-koodaavan alueen tehostavat vaikutukset tekevät potilaat alttiiksi monimutkaisille autoimmuuni- ja allergisille sairauksille, kuten tulehdukselliselle suolistosairaudelle.9,10, mikä johtaa uuden mahdollisen terapeuttisen kohteen tunnistamiseen tulehdussairauksien hoidossa. "Pimeän aineen" tehostajat on myös liitetty aivojen kehitykseen, jossa hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että näiden alueiden poistaminen johtaa poikkeavuuksiin aivojen kehityksessä.11,12. Nämä tutkimukset voivat auttaa meitä ymmärtämään paremmin monimutkaisia neurologisia sairauksia, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tautia. "Pimeällä aineella" on myös osoitettu olevan osansa verisyöpätapausten kehittymisessä13 kuten krooninen myelosyyttinen leukemia (CML) ja krooninen lymfaattinen leukemia (CLL).
Siten "pimeä aine" edustaa tärkeätä osaa ihmisen genomin kuin aiemmin on tajuttu ja sillä on suora vaikutus ihmisen terveys toimimalla sääntelevänä roolin kehityksessä ja alkamisessa ihmisen edellä kuvatut sairaudet.
Tarkoittaako tämä sitä, että koko "pimeä aine" joko transkriptoituu ei-koodaaviksi RNA:iksi tai sillä on tehostajarooli ei-koodaavana DNA:na toimimalla säätelyelementteinä, jotka liittyvät alttiuteen, puhkeamiseen ja vaihteluihin eri aiheuttamissa sairauksissa ihmiset? Tähän mennessä tehdyt tutkimukset osoittavat vahvan valtaosuuden samalle ja tulevina vuosina useampi tutkimus auttaa meitä määrittelemään tarkasti koko "pimeän aineen" toiminnan, mikä johtaa uusien kohteiden tunnistamiseen toivoen, että löydetään parannuskeino heikentäviä sairauksia, jotka aiheuttavat ihmiskuntaa.
***
Viitteet:
1. "Ihmisgenomiprojektin valmistuminen: Usein kysytyt kysymykset". Kansallinen ihminen Genome Tutkimusinstituutti (NHGRI). Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Käytetty 17.
2. Smith D., 2017. Salaperäinen 98 %: Tutkijat pyrkivät valaisemaan "tummaa genomia". Saatavilla verkossa osoitteessa https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Käytetty 17.
3. Soni R., 2020. Ihmiset ja virukset: lyhyt historia heidän monimutkaisista suhteistaan ja COVID-19:n vaikutuksista. Scientific European Julkaistu 08. toukokuuta 2020. Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Käytetty 18.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et ai. Yleisen sairauteen liittyvän vaihtelun systemaattinen paikantaminen säätely-DNA:ssa. Tiede. 2012 Sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Luettelo julkaistuista genominlaajuisista assosiaatiotutkimuksista. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Genominlaajuisten assosiaatiolokusten mahdolliset etiologiset ja toiminnalliset vaikutukset ihmisen sairauksiin ja piirteisiin. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y ja Kapranov P. Pimeän aineen RNA valaisee genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten arvoitusta. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Genomisen "pimeän aineen" roolin paljastaminen ihmisten sairauksissa. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Selvitetään kuinka genomin "pimeän aineen" alueet vaikuttavat tulehdussairauksiin. Julkaistu 13. toukokuuta 2020. Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Käytetty 14.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et ai. 2020. Distaalinen tehostaja riskilokuksessa 11q13.5 edistää paksusuolentulehduksen suppressiota Treg-soluilla. Luonto (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et ai. 2018. Ultrakonservoituneita tehostajia tarvitaan normaaliin kehitykseen. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25. tammikuuta 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. "Pimeän aineen" DNA vaikuttaa aivojen kehitykseen DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Pimeän aineen asiat: hienovaraisten verisyöpien erottelu synkimmän DNA DOI:n avulla: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
