Molnupiraviri: Peliä muuttava oraalinen pilleri COVID-19:n hoitoon

Molnupiraviiri, sytidiinin nukleosidianalogi, lääke, joka on osoittanut erinomaista oraalista biologista hyötyosuutta ja lupaavia tuloksia vaiheen 1 ja vaiheen 2 kokeissa, voi osoittautua taikaluodiksi, joka toimii antiviraalisena aineena SARS-CoV2:ta vastaan ​​ihmisillä. Molnupiraviirin tärkeimmät edut olemassa oleviin injektoitaviin viruslääkkeisiin verrattuna ovat, että se voidaan ottaa suun kautta ja sen on osoitettu eliminoivan SARS-CoV2-viruksen 24 tunnissa freteillä tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa..

COVID-19-pandemia on osoittautumassa petolliseksi ja arvaamattomaksi kaikkialla maailmassa. Samalla kun Iso-Britannian kaltaiset maat avaavat hitaasti uudelleen ja höllentävät sulkua huomattavasti vähentyneen ilmaantuvuuden vuoksi, naapuri-Ranskassa on edessään kolmas aalto, ja Intian kaltaiset maat kohtaavat tällä hetkellä pandemian pahimman vaiheen kaikesta menneisyydessä tehdystä valmistelusta ja valmiuksien kehittämisestä huolimatta. yksi vuosi. Vaikka COVID-19:ää vastaan ​​on kokeiltu useita terapeuttisia interventioita, kuten deksametasonin käyttöä ja viruslääkkeiden, kuten favipraviirin ja remdesivirin käyttöä taudin torjuntaan, tehokkaan hoidon etsiminen 239 viruksen vastaisella yhdisteellä on edelleen käynnissä. kohdistuvat viruksen elinkaaren eri vaiheisiin¹. Lisäksi testataan muita tapoja estää viruksen pääsy soluihin häiritsemällä sen sitoutumista isäntäsoluun. Tämä tehdään joko kehittämällä proteiineja, jotka sitoutuvat viruksen piikkiproteiineihin, mikä estää sen vuorovaikutuksen ACE 2 -reseptori isäntäsolussa tai kehittämässä ACE 2 -reseptorin houkutuksia, jotka sitoutuvat viruksen piikkiproteiiniin ja estävät sen pääsyn isäntään.  

Useita muita lääkkeitä on suunniteltu kohdentamaan virusproteiineja, jotka muodostuvat, kun virus saapuu isäntäsoluun, ottaa haltuunsa solukoneiston ja alkaa valmistaa omia proteiinejaan käyttääkseen niitä edelleen genomin replikaatioon ja lopulta muodostaen lisää viruspartikkeleita. Useista proteiineista tärkein proteiinikohde on RNA-riippuvainen RNA-polymeerite (RdRp), joka kopioi RNA:ta. Tutkijat ovat käyttäneet useita nukleosidi- ja nukleotidianalogeja huijatakseen RdRp:tä sisällyttämään ne viruksen RNA:han, joka lopulta tukkii RdRp:n ja pysäyttää viruksen replikaation. Useita tällaisia ​​analogeja on käytetty, kuten favipiraviri ja triatsaviriini, jotka molemmat suunniteltiin alun perin torjumaan flunssaviruksia; ribaviriini, jota käytetään hengitysteiden synsyyttivirukseen ja C-hepatiittiin; galidesivir, Ebola-, Zika- ja keltakuumevirusten replikaation estämiseen; ja remdesivir, jota käytettiin alun perin Ebola-virusta vastaan. 

Vaikka rokotus antaa jonkin verran toivoa taudin vakavuuden lievittämisessä tartunnan saamisen yhteydessä, se ei silti estä tartunnan leviämistä. Ihmiset voivat silti saada infektion tehokkaan rokotuksen jälkeenkin, mikä on tarpeeksi hyvä syy nopeuttaa viruslääkkeiden etsintää¹, sekä laajakirjoisia että spesifisiä (juuri kuten meillä on antibioottien arsenaali bakteereja vastaan). Viime aikoina mainittiin lääke nimeltä Molnupiravir, sytidiinin nukleosidianalogi, joka voidaan ottaa suun kautta ja jonka on osoitettu torjuvan koronavirusinfektiota. Denison ja kollegat raportoivat, että molnupiraviiri vähensi useiden koronavirusten, mukaan lukien SARS-CoV-2, replikaatiota hiirillä². Sen on osoitettu vähentävän viruksen replikaatiota 100,000 XNUMX-kertaisesti hiirissä, joilla on ihmisen keuhkokudosta³. Frettien tapauksessa molnupiraviiri ei ainoastaan ​​vähentänyt oireita, vaan johti myös nollaviruksen leviämiseen 24 tunnin sisällä⁴. Tämän tutkimuksen kirjoittajat väittävät, että se on ensimmäinen osoitus suun kautta saatavasta lääkkeestä, joka estää nopeasti SARS-CoV-2-tartunnan. Erityisen tärkeää oli, että molnupiravirihoito esti viruksen siirtymisen hoitamattomiin suoriin kontakteihin huolimatta lähde- ja kontaktieläinten pitkittyneestä välittömästä läheisyydestä. Tämä täydellinen esto voi auttaa estämään taudin onnistuneen leviämisen SARS-CoV-2 virus. Toisessa hamstereilla tehdyssä prekliinisissä tutkimuksissa molnupiraviiri yhdistettynä favipiraviirin kanssa osoitti yhdistettyä tehoa vähentää viruskuormia pikemminkin kuin pelkällä molnupiraviirilla ja favipiraviirilla⁵.  

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, First-in-Human -tutkimus, jonka tarkoituksena oli arvioida molnupiraviirin turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa suun kautta antamisen jälkeen terveille vapaaehtoisille yhteensä 130 koehenkilölle, osoittaa, että molnupiraviiri oli hyvin siedetty ilman merkittävää vaikutusta. vastoinkäymiset^6,7. Näiden löydösten perusteella 2:lla ei-sairaalapotilaalla suoritettiin vaiheen 202 tutkimus, joka osoitti tarttuvan viruksen nopeampaa vähenemistä henkilöillä, joilla oli varhainen sairaus. Covid-19 hoidettu molnupiraviirilla. Nämä tulokset ovat lupaavia ja jos niitä tukevat lisävaiheen 2/3 tutkimukset⁸ jotka ovat meneillään, ja vaiheen 3 tutkimuksilla, joille on annettu lupa, voi olla merkittäviä vaikutuksia SARS-CoV-2-viruksen hoidossa ja tartunnan ehkäisyssä. Sars-CoV-XNUMX-virus leviää ja kehittyy edelleen useimmissa maissa ympäri maailmaa. Jos molnupiraviiri osoittaa lupaavia tuloksia edellä mainituissa kokeissa, se oikeuttaisi laajamittaisen ja tehokkaan tuotantomenetelmän sen tuottamiseksi suuria määriä. Jamisonin ja kollegoiden viimeaikaiset tutkimukset ovat kuvanneet kromatografiattoman entsymaattisen kaksivaiheisen prosessin molnupiravirin valmistamiseksi sytidiinistä. Ensimmäinen vaihe sisältää entsymaattisen asyloinnin, jota seuraa transaminaatio lopullisen lääketuotteen saamiseksi.⁹. Tämä on erityisen hyödyllistä, kun lääkevalmistetta laajennetaan kaupalliseen käyttöön, jotta voidaan kehittää kustannustehokas prosessi, joka mahdollistaa lääkkeiden saatavuuden kohtuuhintaan kärsiville maille, erityisesti kehitysmaille ja alikehittyneille maille. 

***

Viitteet  

1. Service R., 2021. Kutsu aseisiin. Science.  12. maaliskuuta 2021: Vol. 371, numero 6534, s. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et ai. Suun kautta saatavilla oleva laajakirjoinen viruslääke estää SARS-CoV-2:ta ihmisen hengitysteiden epiteelisoluviljelmissä ja useita koronaviruksia hiirissä. Tiede Translational Lääke. 29 Huhtikuu 2020: Vol. 12, numero 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et ai. EIDD-2 hoitaa ja ehkäisee SARS-CoV-2801-infektiota tehokkaasti. luonto 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeuttisesti annettu ribonukleosidianalogi MK-4482/EIDD-2801 estää SARS-CoV-2:n leviämisen freteillä. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Molnupiravirin ja Favipiravirin yhdistelmähoito parantaa tehoa huomattavasti SARS-CoV2-hamsterin infektiomallissa virusgenomin mutaatioiden lisääntymisen vuoksi. Preprint. BioRxiv. Julkaistu 01. maaliskuuta 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Taidemaalari W., Holman W., et ai 2021. Molnupiraviirin turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka, uusi laajakirjoinen oraalinen antiviraalinen lääke, jolla on vaikutusta SARS-CoV-2:ta vastaan. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia. Julkaistu verkossa 19. huhtikuuta 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, ensimmäinen ihmisiin kohdistuva tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan EIDD-2801:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa terveille vapaaehtoisille suun kautta antamisen jälkeen. Sponsori: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04392219. Saatavilla verkossa osoitteessa https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Käytetty 20.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Vaihe 2/3, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus MK-4482:n tehon, turvallisuuden ja farmakokinetiikkaa arvioimiseksi sairaalahoidossa olevilla aikuisilla, joilla on COVID-19. Sponsori: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04575597. Saatavilla verkossa osoitteessa https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Pääsy 05 toukokuu 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et ai 2021. Edistystä kohti laajamittainen Molnupiravirin (MK-4482, EIDD-2801) synteesiä sytidiinistä. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Julkaisupäivä: 8. huhtikuuta 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***