Nikotiinin vaihtelevat (positiiviset ja negatiiviset) vaikutukset aivoihin

Nikotiinilla on suuri joukko neurofysiologisia vaikutuksia, joista kaikki eivät ole negatiivisia huolimatta yleisestä käsityksestä nikotiinista yksinkertaisesti haitallisena aineena. Nikotiinilla on erilaisia ​​prokognitiivisia vaikutuksia, ja sitä on käytetty jopa transdermaalisessa hoidossa parantamaan huomiokykyä, muistia ja psykomotorista nopeutta lievissä kognitiivisissa häiriöissä¹. Lisäksi nikotiinireseptorin agonisteja tutkitaan skitsofrenian ja Alzheimerin tauti² osoittavat, että molekyylin vaikutukset ovat monimutkaisia, eivät mustavalkoisia, kuten tiedotusvälineissä kuvataan.

Nikotiini on keskeinen hermosto piriste³ joilla on positiivisia ja negatiivisia vaikutuksia aivot (positiivisen ja negatiivisen arvio, jonka määrittelevät vaikutukset käyttäytyminen joita pidetään sosiaalisesti yksilöiden hyvinvoinnin kannalta tuottavina ja joilla on subjektiivisia positiivisia vaikutuksia, jotka edustavat yksilöiden lisääntynyttä hyvinvointia yhteiskunnassa). Nikotiini vaikuttaa erilaisten välittäjäaineiden signalointiin aivoissa⁴vaikuttavat ensisijaisesti asetyylikoliinin välittäjäaineen nikotiinireseptorien kautta⁵ ja sen riippuvuutta aiheuttavat ominaisuudet johtuvat sen dopamiinin vapautumisen stimulaatiosta nucleus accumbensissa⁶ aivojen osassa, joka tunnetaan nimellä tyvi-etuaivot, jotka luovat subjektiivisen nautinnon kokemuksen (palkkion), mikä mahdollistaa riippuvuutta aiheuttavan käyttäytymisen luomisen⁷ kuten ketjutupakointi.

Nikotiini on agonisti nikotiiniasetyylikoliinireseptoreille (nACh), jotka ovat ionotrooppisia (agonismi saa aikaan tiettyjen ionikanavien avautumisen)⁸. Tämä artikkeli sulkee pois hermo-lihasliitoksista löytyneet reseptorit. Asetyylikoliini agonisoi molempien asetyylikoliinireseptoreiden tyyppejä: nikotiini- ja muskariinireseptoreita, jotka ovat metabotrooppisia (agonismi indusoi sarjan metabolisia vaiheita)⁹. Farmakologisten aineiden vahvuus ja tehokkuus reseptoreihin on monitekijäinen, mukaan lukien sitoutumisaffiniteetti, kyky aiheuttaa agonistista vaikutusta (kuten indusoida geenin transkriptiota), vaikutus reseptoriin (jotkut agonistit voivat aiheuttaa reseptorin heikkenemistä), dissosiaatio reseptorista jne.¹⁰. Nikotiinin tapauksessa sitä pidetään yleensä vähintään kohtalaisen vahvana nACh-reseptorin agonistina¹¹, koska nikotiinin ja asetyylikoliinin suurista kemiallisista rakenneeroista huolimatta molemmissa molekyyleissä on alue, jossa on typpikationi (positiivisesti varautunut typpi) ja toinen vetysidoksen vastaanottajaalue.¹².

nACh-reseptori koostuu viidestä polypeptidialayksiköstä ja mutaatiot polypeptidiketjun alayksiköissä, jotka aiheuttavat rajoitettua nACh-reseptorien agonismia, voivat aiheuttaa erilaisia ​​neurologisia patologioita, kuten epilepsiaa, kehitysvammaisuutta ja kognitiivisia puutteita.¹³. Alzheimerin taudissa nACh-reseptorit ovat heikentyneet¹⁴, nykyinen tupakoitsijat liittyvät 60 % pienempään Parkinsonin taudin riskiin¹⁵, lääkkeitä, jotka lisäävät nACh-agonismia aivoissa, käytetään Alzheimerin taudin hoitoon¹⁶ (nACh-agonisteja kehitetään parhaillaan Alzheimerin taudin hoitoon¹⁷) ja se tosiasia, että nikotiini on kognitiivisten toimintojen tehostaja pienillä tai kohtalaisilla annoksilla¹⁸ korostaa nACh-reseptoriagonismin merkitystä optimaalisen kognitiivisen toiminnan kannalta.

Tupakoinnin ensisijaiset terveysongelmat ovat syöpä ja sydänsairaudet¹⁹. Tupakoinnin riskien ei kuitenkaan tarvitse olla samoja kuin nikotiinin nauttimisen ilman tupakkaa riskejä, kuten nikotiininesteen höyrystymisen tai nikotiinipurukumia pureskelun kautta. Nikotiinin kulutuksen sydän- ja verisuonitoksisuus on huomattavasti pienempi kuin tupakoinnin²⁰. Lyhyt- ja pitkäaikainen nikotiinin käyttö ei yleensä kiihdytä valtimoplakin kertymistä²⁰ mutta se voi silti olla riski nikotiinin verisuonia supistavien vaikutusten vuoksi²⁰. Lisäksi nikotiinin genotoksisuus (siis karsinogeenisuus) on testattu. Tietyt nikotiinin genotoksisuutta arvioivat määritykset osoittavat mahdollista karsinogeenisuutta kromosomipoikkeavuuksien ja sisarkromatidivaihdon kautta nikotiinipitoisuuksilla, jotka ovat vain 2–3 kertaa korkeammat kuin tupakoitsijoiden seerumin nikotiinipitoisuudet.²¹. Tutkimus nikotiinin vaikutuksista ihmisen lymfosyytteihin ei kuitenkaan osoittanut mitään vaikutusta²¹ mutta tämä voi olla epänormaalia, kun otetaan huomioon nikotiinin aiheuttaman DNA-vaurion väheneminen, kun sitä inkuboidaan yhdessä nACh-reseptorin antagonistin kanssa²¹ viittaa siihen, että nikotiinin aiheuttama oksidatiivisen stressin syy voi olla riippuvainen itse nACh-reseptorin aktivoinnista²¹.

Pitkäaikainen nikotiinin käyttö voi aiheuttaa nACh-reseptorien herkkyyttä²² koska endogeeninen asetyylikoliini voi metaboloitua asetyylikoliiniesteraasientsyymin toimesta, kun taas nikotiini ei, mikä johtaa pitkittyneeseen reseptoriin sitoutumiseen²². Hiirillä, jotka altistettiin nikotiinipitoisille höyryille 6 kuukauden ajan, dopamiinipitoisuus frontaalikuoressa (FC) kasvoi merkittävästi, kun taas aivojuovion dopamiinipitoisuus (STR) pieneni merkittävästi²³. Serotoniinipitoisuuksiin ei ollut merkittävää vaikutusta²³. Glutamaatti (kiihottava välittäjäaine) lisääntyi kohtalaisesti sekä FC:ssä että STR:ssä ja GABA:ssa (estävä välittäjäaine väheni kohtalaisesti molemmissa²³. Koska GABA estää dopamiinin vapautumista, kun taas glutamaatti lisää sitä²³, mesolimbisen reitin merkittävä dopaminerginen aktivaatio²⁴ (liittyy palkkioon ja käyttäytymiseen²⁵) ja nikotiinin vapauttava vaikutus endogeenisiin opioideihin²⁶ voi selittää nikotiinin suuren riippuvuuden ja riippuvuutta aiheuttavan käyttäytymisen kehittymisen. Lopuksi dopamiinin ja nACh-reseptorin aktivaation lisääntyminen voi selittää nikotiinin aiheuttamat parannukset motorisessa vasteessa keskittyneen ja jatkuvan huomion ja tunnistusmuistin testeissä.²⁷.

***

Viitteet:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Lievän kognitiivisen vajaatoiminnan nikotiinihoito. Kuuden kuukauden kaksoissokkoutettu kliininen pilottikoe. Neurologia. 6 2012. tammikuuta; 10(78): 2–91. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. ja Gould TJ., 2002. Neuronaaliset nikotiiniasetyylikoliinireseptorit: osallistuminen Alzheimerin tautiin ja skitsofreniaan. Behavioral and Cognitive Neuroscience Reviews. Määrä: 1 numero: 1, sivu(t): 5-20 Numero julkaistu: 1. maaliskuuta 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (USA), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 89594, Nicotine; [lainattu 2021, 8. toukokuuta]. Saatavilla: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Tupakoinnin ja masennuksen välisen yhteyden biologiset näkökohdat. Harv Rev Psychiatry. 2000 Sep;8(3):99-110. PMID: 10973935. Saatavilla verkossa osoitteessa https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Nikotiinin farmakologia: riippuvuus, tupakoinnin aiheuttama sairaus ja terapiat. Farmakologian ja toksikologian vuosikatsaus, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systeeminen nikotiini stimuloi dopamiinin vapautumista nucleus accumbensissa: N-metyyli-D-aspartaattireseptorien roolin uudelleenarviointi ventraalisella tegmentaalialueella. J Pharmacol Exp Ther. 2000 elokuu; 294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Dopamiini- ja huumeriippuvuus: nucleus accumbens -kuoriyhteys. Neuropharmacology, 47 suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M. ja Rogers, SW (2009). Nisäkkään nikotiiniasetyylikoliinireseptorit: rakenteesta toimintaan. Fysiologiset katsaukset, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang ja Neumann, 1980. Acetylcholine Receptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Käytetty 07.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity, International Journal of Neuropsychopharmacology, Nide 21, Numero 10, Lokakuu 2018, Sivut 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, kansainvälinen painos Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Flower, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Hermosolujen nikotiiniasetyylikoliinireseptorin rakenne ja toiminta ja vaste nikotiiniin. Kansainvälinen neurobiologian katsaus, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nikotiiniasetyylikoliinireseptorimutaatiot. Julkaisussa: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et ai., toimittajat. Jasperin epilepsian perusmekanismit [Internet]. 4. painos. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (USA); 2012. Saatavilla: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ ja Zhao, X. (2003). Alzheimerin lääkkeiden ainutlaatuinen vaikutusmekanismi aivojen nikotiiniasetyylikoliinireseptoreihin ja NMDA-reseptoreihin. Life sciences, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et ai 2020. Tupakointi ja Parkinsonin taudin riski. 65 30,000 brittiläisen mieslääkärin 94 vuoden seuranta. Neurologia. Voi. 20 nro. 2132 e2138e32371450. Julkaistu: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR ja Ribeiro, FM (2016). Alzheimerin tauti: kohdistaminen kolinergiseen järjestelmään. Nykyinen neurofarmakologia, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Development of Nicotinic Agonists for the Treatment of Alzheimer's Disease. Julkaisussa: Giacobini E., Becker RE (toim.) Alzheimer Disease. Alzheimerin taudin hoidon edistysaskel. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Nikotiinin kognitiiviset vaikutukset: viimeaikainen kehitys. Nykyinen neurofarmakologia, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Tupakanpolton terveysvaikutukset. Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Käytetty 07.  

20. Benowitz, NL ja Burbank, AD (2016). Nikotiinin sydän- ja verisuonitoksisuus: vaikutukset sähkösavukkeiden käyttöön. Trendit sydän- ja verisuonisairauksissa, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nikotiini: karsinogeenisuus ja vaikutukset syöpähoitovasteeseen – Katsaus. Onkologian rajat, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Hermosolujen nikotiiniasetyylikoliinireseptorin rakenne ja toiminta ja vaste nikotiiniin. Kansainvälinen neurobiologian katsaus, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et ai 2019. Nikotiinia sisältävän elektronisen savukkeen höyryn kroonisen hengittämisen vaikutukset välittäjäaineisiin C57BL/6-hiirten etukuoressa ja striatumissa. Edessä. Pharmacol., 12. elokuuta 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mesolimbisen dopamiinin aktivointi – avain nikotiinin vahvistamiseen? Ciba Foundation -symposiumi, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbinen polku. Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Käytetty 07.  

26. Hadjiconstantinou M. ja Neff N., 2011. Nikotiini ja endogeeniset opioidit: Neurokemiallisia ja farmakologisia todisteita. Neurofarmakologia. Osa 60, numerot 7–8, kesäkuu 2011, sivut 1209–1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Nikotiinin vaikutus aivojen aktivaatioon työmuistitehtävän suorittamisen aikana. Proceedings of the National Academy of Sciences huhtikuu 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***