Kolme adenovirusta, joita käytetään vektoreina COVID-19-rokotteiden tuottamiseen, sitoutuvat verihiutaletekijä 4:ään (PF4), proteiiniin, joka liittyy hyytymishäiriöiden patogeneesiin.
Adenoviruspohjainen COVID-19 rokotteet kuten Oxford/AstraZenecan ChAdOx1 käyttää flunssan heikennettyä ja geneettisesti muunnettua versiota virus adenovirus (DNA virus) vektorina uuden koronaviruksen nCoV-2019 virusproteiinin ilmentämiseksi ihmiskehossa. Ilmentynyt virusproteiini puolestaan toimii antigeeninä aktiivisen immuniteetin kehittämiseksi. Käytetty adenovirus on replikaatiokyvytön, mikä tarkoittaa, että se ei voi replikoitua ihmiskehossa, mutta vektorina se tarjoaa mahdollisuuden uuden Spike-proteiinia (S) koodaavan sisällytetyn geenin translaatioon. koronavirusantigeenin1. Muut vektorit, kuten ihminen adenovirus tyyppi 26 (HAdV-D26; käytetään Janssen COVID -rokotteeseen) ja ihminen adenovirus tyyppiä 5 (HAdV-C5) on myös käytetty luomiseen rokotteet SARS-CoV-2:ta vastaan.
Oxford/AstraZeneca COVID-19 -rokote (ChAdOx1 nCoV-2019) todettiin tehokkaaksi kliinisissä kokeissa ja sai useiden maiden sääntelyviranomaisten hyväksynnän (sai MHRA:n hyväksynnän Isossa-Britanniassa 30). Toisin kuin muilla tuolloin saatavilla olevilla COVID-2020-rokotteilla (mRNA-rokotteella), tällä uskottiin olevan suhteellinen etu varastoinnin ja logistiikan kannalta. Pian siitä tuli perusrokote pandemiaa vastaan maailmanlaajuisesti ja se auttoi merkittävästi ihmisten suojelemisessa COVID-19:ltä maailmanlaajuisesti.
Mahdollista yhteyttä AstraZenecan COVID-19-rokotteen ja veritulpan välillä kuitenkin epäiltiin, kun EU:ssa ja Britanniassa raportoitiin noin 37 harvinaista veritulppatapausta (yli 17 miljoonasta rokotetusta ihmisestä). Tämän mahdollisen sivuvaikutuksen valossa myöhemmin Pfizerin tai Modernan mRNA rokotteet suositeltiin2 käytettäväksi alle 30-vuotiaille. Mutta kuinka harvinaisia hyytymishäiriöitä, kuten trombosytopenia-oireyhtymää (TTS), hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa (HIT) muistuttavaa sairautta, havaitaan ihmisillä, joille on annettu AstraZeneca COVID-19 -rokote, joka käyttää ChAdOx1:tä (simpanssi) adenovirus Y25) vektori on aiheuttanut ja taustalla oleva mekanismi jäi epäselväksi.
Alexander T. Baker et ai. on julkaissut äskettäin Science Advancesissa. osoittaa, että kolme adenovirukset käytetään vektoreina SARS-CoV-2:n tuottamiseen rokotteet, sitoutuvat verihiutaletekijä 4:ään (PF4), proteiiniin, joka on osallisena HIT:n ja TTS:n patogeneesissä.
Käyttämällä tekniikkaa, joka tunnetaan nimellä SPR (Surface Plasmon Resonance), osoitettiin, että PF4 ei sitoudu pelkästään näiden vektorien puhtaisiin vektorivalmisteisiin, vaan myös rokotteet johdettu näistä vektoreista samanlaisella affiniteetilla. Tämä vuorovaikutus johtuu vahvasta elektropositiivisesta pintapotentiaalista PF4:ssä, mikä auttaa sitoutumaan adenovirusvektoreiden yleiseen vahvaan elektronegatiiviseen potentiaaliin. ChAdOx1-covid-rokotteen antamisen tapauksessa lihakseen ruiskutettu rokote voi vuotaa verenkiertoon, mikä johtaa yllä kuvatun ChAdOx1/PF4-kompleksin muodostumiseen. Harvinaisissa tapauksissa keho tunnistaa tämän kompleksin vieraaksi virus ja laukaisee PF4-vasta-aineiden muodostumisen. PF4-vasta-aineiden vapautuminen johtaa edelleen PF4:n aggregoitumiseen, jolloin muodostuu verihyytymiä, mikä johtaa lisäkomplikaatioihin ja joissakin tapauksissa potilaan kuolemaan. Tämä on johtanut tähän mennessä 73 kuolemaan Isossa-Britanniassa annetuista lähes 50 miljoonasta AstraZeneca-rokoteannoksesta.
Havaittu TTS-vaikutus on selvempi ensimmäisen rokoteannoksen jälkeen kuin toisen annoksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että anti-P4-vasta-aineet eivät ehkä ole pitkäkestoisia. ChAdOx-1/PF4-kompleksia inhiboi hepariini, jolla on keskeinen rooli HIT:ssä. Hepariini sitoutuu useisiin P4-proteiinin kopioihin ja muodostaa aggregaatteja anti-P4-vasta-aineiden kanssa, jotka stimuloivat verihiutaleiden aktivaatiota ja johtavat lopulta verihyytymiin.
Nämä harvinaiset hengenvaaralliset tapahtumat viittaavat siihen, että kuljettaja on suunniteltava virukset sellaisella tavalla, jotta vältetään kaikki vuorovaikutukset solun proteiinien kanssa, jotka voivat johtaa SAR:iin (Sever Adverse Reactions) ja siten johtaa potilaan kuolemaan. Lisäksi voidaan tarkastella vaihtoehtoisia suunnittelustrategioita rokotteet perustuu proteiinin alayksikköihin DNA:n sijaan.
***
Lähteet:
- Oxford/AstraZeneca COVID-19 -rokote (ChAdOx1 nCoV-2019) todettu tehokkaaksi ja hyväksytty. Tieteellinen eurooppalainen. Julkaistu 30. Saatavilla osoitteessa http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Mahdollinen yhteys AstraZenecan COVID-19-rokotteen ja verihyytymien välillä: Alle 30-vuotiaille annetaan Pfizerin tai Modernan mRNA-rokote. Tieteellinen eurooppalainen. Julkaistu 7. huhtikuuta 2021. Saatavilla osoitteessa http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Baker AT, et ai 2021. ChAdOx1 on vuorovaikutuksessa CAR:n ja PF4:n kanssa vaikuttaen tromboosiin, johon liittyy trombosytopeniaoireyhtymä. Tiede edistyy. Vol 7, Issue 49. Julkaistu 1. joulukuuta 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
***
