MM3122: Johtava ehdokas uudelle viruslääkkeelle COVID-19:ää vastaan

TMPRSS2 on tärkeä lääkekohde viruslääkkeiden kehittämisessä COVID-19:ää vastaan. MM3122 on johtava kandidaatti, joka on osoittanut lupaavia tuloksia in vitro ja eläinmalleissa.  

Hunt etsii romaaneja virusten vastainen huumeet COVID-19:ää vastaan, tautia, joka on aiheuttanut tuhoa viimeisen kahden vuoden aikana ja joka on kaatunut useiden maailman maiden taloudet. ACE2-reseptori ja tyypin 2 transmembraaniset seriiniproteaasit (TMPRSS2) ovat molemmat erinomaisia ​​kohteita lääkekehityksessä, koska ne molemmat helpottavat viruksen pääsyä keuhkojen epiteelisoluihin¹. Reseptoriin sitoutuva domeeni (RBD). SARS-CoV-2 virukset kiinnittyvät ACE2-reseptoriin ja TMPRSS2-proteiini auttaa pilkkomaan viruksen piikki (S) -proteiinin, mikä käynnistää viruksen sisäänpääsyn ja auttaa myös pakenemaan immuunijärjestelmästä². Tämä katsausartikkeli keskittyy TMPRSS2:n rooliin ja ilmentymiseen ihmispopulaatiossa ja siihen, miksi se on houkutteleva terapeuttinen kohde estäjien kehittämisessä ja MM3122:n kehittämisessä.³, novelli huume joka toimii TMPRSS2:n estäjänä. 

TMPRSS2 kuuluu seriiniproteaasiperheeseen ja on vastuussa useista patologisista ja fysiologisista prosesseista, joita tapahtuu ihmiskehossa. TMPRSS2 pilkkoo ja aktivoi SARS-CoV-2 Spike -proteiinin kalvofuusion aikana, mikä lisää viruksen pääsyä isäntäsoluihin. Tutkimukset ovat yhdistäneet TMPRSS2:n geneettiset erot, sukupuolierot ja ilmentymismallit taudin herkkyyteen ja vaikeusasteeseen. Covid-19 sairaus. On osoitettu, että TMPRSS2-aktiivisuus oli korkeampi Italian väestössä kuin Itä-Aasiassa ja Euroopassa, mikä johti korkeampaan kuolleisuuteen ja COVID-19-taudin vaikeusasteeseen Italiassa.⁴. Lisäksi TMPRSS2:n ilmentyminen lisääntyy iän myötä, mikä tekee vanhemmat ihmiset alttiimpia COVID-19:lle⁵. Toinen tutkimus osoitti, että korkeammat testosteronitasot liittyvät lisääntyneeseen TMPRSS2-ilmentymiseen¹, mikä tekee miesväestöstä alttiimman COVID-19:lle verrattuna vanhusten ikäryhmään kuuluviin naisiin. TMPRSS2:n korkeampi ilmentyminen on osallisena miesten eturauhassyövän kehittymisessä⁶. 

MM3122:n kehitys perustui järkevään rakenteelliseen pohjaan huume design. Tämä kuuluu yhdisteiden luokkaan, joka tunnetaan nimellä ketobentsotiatsolit, jotka ovat rakenteellisesti erilaisia ​​ja osoittavat parempaa aktiivisuutta olemassa oleviin tunnettuihin inhibiittoreihin, kuten Camostat ja Nafamostat, verrattuna. MM3122:ssa oli IC₅₀ (puolet maksimaalisesta estävästä pitoisuudesta) 340 pM (pikomolaari) rekombinantti ekspressoitua TMPRSS2-proteiinia vastaan ​​ja EC₅₀ 74 nM SARS-CoV-2-viruksen indusoimien sytopaattisten vaikutusten estämisessä Calu-3-soluissa³. Hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella MM3122:lla on erinomainen metabolinen stabiilius ja turvallisuus, ja sen puoliintumisaika plasmassa on 8.6 tuntia ja keuhkokudoksessa 7.5 tuntia. Nämä ominaisuudet yhdessä sen in vitro -tehokkuuden kanssa tekevät MM3122:sta sopivan ehdokkaan jatkoa varten in vivo arvioinnin, mikä johtaa lupaavaan lääkkeeseen COVID-19:n hoitoon. 

***

Viitteet:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et ai. 2021. Geneettinen herkkyys COVID-19:lle: järjestelmällinen katsaus nykyiseen näyttöön. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et ai. 2020. SARS-CoV-2:n solujen sisääntulomekanismit. Proceedings of the National Academy of Sciences, toukokuu 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et ai 2021. Uusi TMPRSS2-estäjien luokka estää tehokkaasti SARS-CoV-2- ja MERS-CoV-viruksen sisäänpääsyn ja suojaa ihmisen epiteelisoluja. PNAS 26. lokakuuta 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Geneettisten muunnelmien ja geenien ilmentymisen rooli COVID-19:n herkkyydessä ja vaikeudessa.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et ai. 2021. Ikä- ja sukupuolierot ACE2- ja TMPRSS2-ilmentymissä suun epiteelisoluissa. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol. . 2021, artikkelin tunnus 2706789, 9 sivua, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***