Voivatko Merckin Molnupiraviri ja Pfizerin Paxlovid, kaksi uutta viruslääkettä COVID-19:ää vastaan, nopeuttaa pandemian loppua?

Molnupiraviri, maailman ensimmäinen oraalinen lääke huume (MHRA:n hyväksymä, Iso-Britannia) COVID-19:ää vastaan ​​yhdessä tulevien lääkkeiden, kuten Paxlovidin, ja jatkuvan rokotuksen kanssa on herättänyt toiveita siitä, että COVID-19-pandemia saattaa pian päättyä ja palauttaa elämän normaaliksi. Molnupiraviiri (Lagevrio) on laajakirjoinen lääke, joka on tehokas lukuisia koronaviruksia vastaan, mukaan lukien VOC-yhdisteet (huolenaiheet) sen vaikutusmekanismin ansiosta. Näiden suun kautta otettavien lääkkeiden tärkeimmät edut ovat, että ne vähentävät sairaalahoidon tehohoidon kustannuksia (koska ne voidaan ottaa suun kautta muissakin kuin sairaalahoidoissa), mikä vähentää terveydenhuoltojärjestelmän ja resurssien taakkaa, pysäyttää taudin kliinisen etenemisen vaikeusasteelle. Otetaan ajoissa (viiden päivän kuluessa taudin alkamisesta) ja estetään kuolemia, ja ne ovat tehokkaita monenlaisia ​​koronaviruksia vastaan, mukaan lukien VOC. 

COVID-19-pandemia on vaatinut yli 5 miljoonaa ihmistä maaliskuusta 2020 lähtien ja yli 252 miljoonaa tapausta maailmanlaajuisesti, ja se on aiheuttanut ennennäkemättömän taloudellisen ja taloudellisen taakan.  

Rokotteiden hätälupien käyttöönotto yhdistettynä supermassiiviseen rokotuspyrkimykseen on vähentänyt kuolleisuutta huomattavasti noin 10 prosenttiin rokotusta edeltäneistä ajoista. Pandemia ei kuitenkaan näytä olevan lähelläkään loppua, kuten taulukossa I mainituista tiedoista käy ilmi.  

Itse asiassa useat maat näyttävät tällä hetkellä olevan kolmannen aallon kourissa. COVID-19-tapaukset kaikkialla Euroopassa ovat alkaneet saavuttaa ennätystasoja, mikä tekee alueesta pandemian keskuksen. Parin viime viikon aikana COVID-6-tapausten määrä kasvoi Euroopassa 12 % ja Keski-Aasiassa 19 %. Viimeisen kuukauden aikana alueella on lisääntynyt yli 55 % uusien COVID-19-tapausten määrä, mikä vastaa 59 % kaikista tapauksista maailmanlaajuisesti ja 48 % raportoiduista kuolemista.¹ Tilanne Keski- ja Itä-Euroopan maissa, kuten Romaniassa, Bulgariassa, Ukrainassa jne., on entisestään monimutkaista, koska rokotusmäärät ovat alhaiset verrattuna Länsi-Eurooppaan.  

Yhdysvaltojen tilanne on kaukana tyydyttävästä. Kiinassa tiedotusvälineissä on kerrottu Pekingin eristämisestä varotoimenpiteenä epidemioiden puhkeamista vastaan ​​useissa maan provinsseissa. Saavutetusta rokotusasteesta huolimatta, jos nämä nykyiset suuntaukset ovat osoitus siitä, ei näytä olevan mitään takeita siitä, että muualla maailmassa ei tule samanlaista tilannetta kuin Euroopassa ja Keski-Aasiassa tällä hetkellä. lähitulevaisuudessa. 

Tätä taustaa vasten äskettäiset ilmoitukset rohkaisevista tuloksista kahden uuden viruslääkkeen (Merckin Molnupiraviri ja Pfizerin Paxlovidin) kliinisistä kokeista COVID-19:ää vastaan ​​ja Molnupiravirin nopea hyväksyntä Yhdistyneessä kuningaskunnassa ovat saamassa merkitystä uutena suun kautta saatavana toisena linjana. suojaa (rokotuksen jälkeen) äskettäin diagnosoiduille tapauksille taudin oireiden etenemistä vastaan, mikä estää sairaalahoitoa tai jopa kuolemaa.  

Nykyiset lähestymistavat pandemian hallintaan  

Koronavirukset osoittavat huomattavan korkeita virhemääriä replikaation aikana (johtuen niiden polymeraasien oikolukevan nukleaasiaktiivisuuden puutteesta), jotka pysyvät korjaamattomina ja kerääntyvät toimimaan vaihtelun lähteenä. Mitä enemmän välitystä, sitä enemmän replikaatiovirheitä ja enemmän kerääntyviä mutaatioita genomissa, mikä johtaa uusien varianttien evoluutioon. Tästä syystä sosiaaliset rajoitukset leviämisen rajoittamiseksi ovat tärkeitä uusien tapausten ehkäisemiseksi sekä uusien muunnelmien kehittymisen estämiseksi. Ylivoimaisesti rokotus on osoittanut lupaavia sairauksien oireiden ja sairaalahoitoa vaativan etenemisen ehkäisyssä. Maissa, joissa rokotusaste on korkea, esimerkiksi Isossa-Britanniassa, kuolleisuus on laskenut noin 10 %:iin verrattuna aikaisempien aaltojen aikana. Silti suuri joukko ihmisiä tarvitsee sairaalahoitoa.  

Lievistä vaikeista tapauksista on kokeiltu erilaisia ​​lähestymistapoja. Kohtalaisen vaikeat tapaukset vaativat happitukea, kun taas vaikeat tapaukset vaativat intuboinnin tehohoidolla. Deksametasonin on todettu olevan kustannustehokkain vaikeissa sairaalahoitotapauksissa. Viruslääke, remdesivir, näyttää olevan tehokas, mutta kallis, ja siksi se ei todennäköisesti ole kustannustehokas hoito COVID-19: lle².  

COVID-19-viruslääkkeet jaetaan kolmeen ryhmään (katso yllä olevan taulukon II kohta 1). Ensimmäiseen ryhmään kuuluvat lääkkeet, kuten Umifenovir (käytetään tällä hetkellä influenssan hoitoon Venäjällä ja Kiinassa) estävät viruksen pääsyn ihmisen soluihin, kun taas toinen ryhmä koostuu viruksen RNA:n estäjät, kuten Remdesivir, Favipiravir ja Molnupiraviri, jotka toimivat kilpailevana nukleosidianalogina. aiheuttaa useita non-sense-mutaatioita (RNA-mutageneesi), mikä häiritsee viruksen replikaatiota. Kolmas ryhmä ovat virusproteaasi-inhibiittorit, kuten lopinaviiri/ritonaviiri, PF-07321332 ja PF-07304814, jotka estävät viruksen proteaasientsyymiä ja estävät siten viruksia muodostamasta uusia viruksia, mikä vähentää viruskuormaa.  

Huolimatta useista aikaisemmista influenssaepidemioista ja kahdesta äskettäisestä koronavirusepidemiasta (vuoden 2003 epidemia Kiinassa johtui SARS-CoV-epidemiasta ja vuoden 2012 MERS-epidemiasta), vain yksi viruslääke (Remdesivir) oli nähnyt päivänvalon ja saattoi olla jonkin verran. auttaa nykyisessä pandemiassa, vaikka se kehitettiin alun perin hepatiitti C:n ja Ebolan hoitoon. Remdesivir auttoi hoidettaessa COVID-19-potilaita, joilla on vakavia oireita sairaalaolosuhteissa, mutta se on erittäin kallista eikä siksi ole kohtuuhintaista ja kustannustehokasta hoitoa. 

Tunnin tarve ovat lääkkeet, jotka voivat pysäyttää uusien COVID-19-tapausten kliinisen etenemisen oireettomasta lievästä keskivaikeaan tai vaikeaan, mikä minimoi sairaalahoidon tarpeen ja ehkäisee COVID-kuolemia.  

Molnupiraviri ja PF-07321332, kaksi viruslääkettä, osoittavat lupaavia pysäyttää oireettomien tai lievien tapausten kliinisen etenemisen  

Koronavirukset käyttävät RNA-riippuvaista RNA-polymeraasia (RdRp) RNA-genominsa replikaatioon ja transkriptioon, mikä tekee RdRp:stä tärkeän kohteen koronaviruslääkkeille.⁴.  

Molnupiraviri, viruksen RNA-polymeraasin estäjä, kilpaileva nukleosidianalogi viruksen RNA:sta riippuvaisessa RNA-polymeraasissa, joka aiheuttaa useita non-sense-mutaatioita, indusoi RNA-mutageneesiä. Se lisää viruksen RNA-mutaatioiden esiintymistiheyttä ja heikentää SARS-CoV-2:n replikaatiota. Se estää viruksen replikaatiota mekanismilla, joka tunnetaan nimellä "letaali mutageneesi". Molnupiraviri häiritsee SARS-CoV-2-genomin replikaation tarkkuutta ja estää viruksen leviämistä edistämällä virheiden kertymistä prosessissa, jota kutsutaan "virhekatastrofiksi" ^4,5.  

Molnupiraviri, jonka Ridgeback terapeuttiset ja MSD (Merck) ovat kehittäneet kauppanimellä Lagevrio, on ß-D-N4-hydroksisytidiinin aihiolääke, ja sen on osoitettu vähentävän viruksen replikaatiota 100,000 XNUMX-kertaisesti hiirillä, joilla on ihmisen keuhkokudosta.⁶. Frettien tapauksessa molnupiraviiri ei ainoastaan ​​vähentänyt oireita, vaan johti myös nollaviruksen leviämiseen 24 tunnin sisällä⁶. Molnupiraviiri oli hyvin siedetty ilman merkittäviä haittavaikutuksia satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa First-in-Human-tutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli arvioida lääkkeen turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa sen jälkeen, kun lääke annettiin suun kautta terveille vapaaehtoisille. 130 aiheesta^7,8. Vaiheen 2/3 kliinisissä tutkimuksissa Lagevrion havaittiin vähentävän 19 %:lla sairaalahoitoon tai kuolemaan joutumista riskiryhmiin kuulumattomilla aikuisilla, joilla on lievä tai keskivaikea COVID-50.⁹. Lagevrio on siten maailman ensimmäinen hyväksytty viruslääke, joka voidaan ottaa suun kautta suonensisäisen sijaan. Tämä on tärkeää, koska se voidaan antaa muissa kuin sairaalaolosuhteissa ennen kuin COVID-19 on edennyt vakavaan vaiheeseen. Se tulee ottaa mahdollisimman pian positiivisen COVID-19-testin jälkeen ja viiden päivän kuluessa oireiden alkamisesta. Sitä ei kuitenkaan voida pitää rokotuksen korvikkeena, joten rokotuspyrkimystä tulee jatkaa. 

Paxlovid (PF-07321332) puolestaan ​​toimii estämällä virusproteaasia SARS-CoV-2-3CL-proteaasia, entsyymiä, jota koronavirus tarvitsee replikoidakseen. Sitä käytetään joko yksinään tai yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa.  

Ritonaviiri on HIV-proteaasin estäjä, ja sitä annetaan yleisesti muiden proteaasinestäjien kanssa osana erittäin aktiivista HIV:n antiretroviraalista hoitoa, koska se estää kumppanilääkkeen metaboliaa maksassa.  

Perustuu vaiheen 2/3 EPIC-HR (proteaasin eston arviointi COVID-19:lle korkean riskin potilailla) välianalyysiin.¹⁰ satunnaistettu kaksoissokkotutkimus aikuisilla COVID-19-potilailla, joilla on suuri riski edetä vakavaksi sairaudeksi, Paxlovid osoitti 89 % pienemmän riskin COVID-19:ään liittyvään sairaalahoitoon tai kuolemaan lumelääkkeeseen verrattuna potilailla. hoidetaan kolmen päivän kuluessa oireiden alkamisesta. Paxlovidiin liittyvät haittatapahtumat olivat verrattavissa lumelääkkeeseen ja olivat voimakkuudeltaan erittäin lieviä. 

Toinen Paxlovidin etu on, että se osoitti voimakasta antiviraalista in vitro -aktiivisuutta kiertäviä huolta aiheuttavia variantteja (VOC) sekä muita tunnettuja koronaviruksia vastaan. Paxlovidia voidaan siten käyttää lääkkeenä useiden koronavirusinfektioiden hoitoon.  

Ei kestä kauan, kun näemme Paxlovidin hyväksynnän sekä terapeuttisen aineen taistelussa COVID-19:ää vastaan. 

Molnupiraviri on nukleosidianalogi, joka häiritsee viruksen RNA:n replikaatiota, kun taas Paxlovid on 3CL-proteaasin, koronaviruksen replikaatioon tarvittavan entsyymin, estäjä. 

Molempien suun kautta otettavien viruslääkkeiden tärkeimmät kysymykset liittyvät niiden tehokkuuteen, turvallisuuteen, vastustavatko ne olemassa olevia ja tulevia muunnelmia, resistenssin kehittymistä näille lääkkeille ja niiden saatavuutta köyhempiin maihin.¹¹. Vaikka Molnupiraviri ja Paxlovid vastaavat hyvin kolmeen ensimmäiseen kysymykseen, on tärkeää analysoida ihmisiä, jotka eivät reagoi kumpaankaan lääkkeeseen, jotta voidaan sulkea pois virusresistenssi ja myös seurata ihmisiä, joilla on heikko immuunijärjestelmä ja joille annetaan näitä lääkkeitä COVID-19-hoitoon. Virusresistenssin lisäksi näiden lääkkeiden saatavuus kolmannen maailman maihin muodostaa suuren uhan pandemian vähentämiselle, koska näillä mailla ei välttämättä ole varaa samaan, esim. Molnupiraviri-hoito maksaa 700 USD potilasta kohden, kun taas Paxlovidin hoito on edelleen nähdä, mutta saattaa olla samassa pallopuistossa. Toinen haaste voisi olla, että rikkaimmat ja vauraat maat voivat alkaa hamstrata annoksia omalle väestölleen, mikä vaikeuttaa kaikkien saatavuutta. Vaikka lääke (molnupiraviri) saataisiin köyhemmille maille, heillä ei ehkä ole diagnostista kykyä hoitaa potilaita molnupiraviirilla sairauden varhaisessa vaiheessa, jolloin hoito voisi olla tehokkain.¹². 

Näillä kahdella uudella viruslääkkeillä näyttää kuitenkin olevan valtava potentiaali COVID-19:n hoidossa ja ne voivat auttaa nopeuttamaan pandemian loppua pian jättäen COVID-19:n endeemiseen sairauteen, jolla on vähäisiä vaikutuksia. 

***

Viitteet:  

1. WHO Europe 2021. Lausunto – Päivitys COVID-19:stä: Eurooppa ja Keski-Aasia jälleen pandemian keskipisteessä. Julkaistu 4. marraskuuta 2021. Saatavilla verkossa tätä  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et ai. Keskivaikean tai vaikean hengitysteiden COVID-19:n hoito: kustannushyötyanalyysi. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. COVID-19:n antiviraalinen hoito: Päivitys. Turk J Med Sci. 2021 15. elokuuta. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et ai. Molnupiraviirin aiheuttaman SARS-CoV-2-mutageneesin mekanismi. Nat Struct Mol Biol 28, 740-746 (2021). Julkaistu: 11. elokuuta 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiraviri: koodaus katastrofille. Nat Struct Mol Biol 28, 706-708 (2021). Julkaistu: 13. syyskuuta 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: Peliä muuttava oraalinen pilleri COVID-19:n hoitoon. Tieteellinen eurooppalainen. Julkaistu 5. toukokuuta 2021. Saatavilla verkossa osoitteessa http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W. et al 2021. Molnupiravirin, uuden laajakirjoisen oraalisen antiviraalisen aineen, jolla on vaikutusta SARS-CoV-2:ta vastaan, turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia. Julkaistu verkossa 19. huhtikuuta 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, ensimmäinen ihmisiin kohdistuva tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan EIDD-2801:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa terveille vapaaehtoisille suun kautta antamisen jälkeen. Sponsori: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04392219. Saatavilla verkossa osoitteessa https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Käytetty 20. 

9. UK Govt 2021. Lehdistötiedote – Ensimmäinen suun kautta otettava viruslääke COVID-19:lle, Lagevrio (molnupiraviri), MHRA:n hyväksymä. Julkaistu 4. marraskuuta 2021. Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Uutiset – Pfizerin uusi COVID-19 oraalinen viruslääkekandidaatti vähensi sairaalahoidon tai kuoleman riskiä 89 % EPIC-HR-tutkimuksen vaiheen 2/3 välianalyysissä. Julkaistu 05. marraskuuta 2021. Saatavilla verkossa tätä 

11. Ledford H., 2021. COVID-viruslääkkeet: mitä tiedemiehet haluavat vielä tietää. Luontouutisten selittäjä. Julkaistu 10. marraskuuta 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Kuinka antiviraalinen pilleri molnupiraviri pääsi eteenpäin COVID-lääkemetsässä. Luontouutisia. Julkaistu 08. lokakuuta 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***