Selegilinen laaja valikoima mahdollisia terapeuttisia vaikutuksia

Selegiliini on irreversiibeli monoamiinioksidaasin (MAO) B:n estäjä¹. Monoamiinin välittäjäaineet, kuten serotoniini, dopamiini ja norepinefriini ovat aminohappojen johdannaisia². Entsyymi monoamiinioksidaasi A (MAO A) hapettaa (hajottaa) ensisijaisesti serotoniinia ja norepinefriiniä aivoissa, kun taas monoamiinioksidaasi B (MAO B) hapettaa ensisijaisesti fenyylietyyliamiinia, metyylihistamiinia ja tryptamiinia.³. MAO A ja B hajottavat molemmat dopamiinia ja tyramiinia³. MAO:n estäminen lisää monoamiinin välittäjäaineiden määrää aivoissa estämällä niiden hajoamisen³. MAO-estäjät (MAO:t) voivat olla selektiivisiä joko entsyymin A- tai B-variantille pieninä annoksina, mutta niillä on taipumus menettää selektiivisyyttä tietylle MAO:lle suuremmilla annoksilla.³. Lisäksi MAO:t voivat sitoutua MAO:hon reversiibelisti tai irreversiibelisti entsyymin toiminnan estämiseksi.⁴, jolloin jälkimmäinen on yleensä tehokkaampi.

MAO:n estäjien käyttö on vähentynyt ajan myötä, koska on kehitetty lääkkeitä, jotka kohdistuvat selektiivisesti eri välittäjäaineisiin, koska MAO:t voivat lisätä tyramiinipitoisuutta estämällä sen hajoamisen, ja tyramiinin aiheuttama verenpainekriisi voi ilmaantua.⁵. Tästä riskistä johtuen potilaan ruokavaliota on seurattava tarkasti tyramiinipitoisten ruokien varalta, mikä on epämukavaa, ja monia lääkkeiden yhteisvaikutuksia voi esiintyä, kun MAOI:ta käytetään toisen lääkkeen kanssa, joka vaikuttaa välittäjäaineiden tasoihin, mikä voi olla mahdollisesti vaarallista, kuten korkea serotoniini tai serotoniinioireyhtymä⁶.

Selegiliini on vanha löytö, ja se syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1962¹. Se kohdistuu selektiivisesti MAO B:hen pieninä annoksina, eikä myöskään näytä lisäävän vaarallisesti tyramiinitasoja aiheuttaen verenpainetauti kun sitä nautitaan yhdessä tyramiinipitoisten ruokien kanssa; sen sijaan se yleensä alentaa verenpainetta¹. Lisäksi se ei ole maksatoksinen ja näyttää pidentävän elinajanodotetta vuonna Parkinsonin tauti (PD) potilaita¹. Eräässä tutkimuksessa se viivästytti levodopan tarvetta PD:ssä noin 9 kuukaudella verrattuna antioksidanttitokoferoliin, mikä johtui luultavasti lääkkeen dopamiinia lisäävistä vaikutuksista, kuten havaitaan selegiliinipotilaiden, joilla on kohonnut dopamiinitaso, kuolemanjälkeisissä aivoissa.¹. Lisäksi selegiliini itsessään vähentää oksidatiivista stressiä toimien neurotrofisena ja antiapoptoottisena neuroprotektanttina.¹.

Selegiliini parantaa myös PD-potilaiden motorisia toimintoja, muistitoimintoja ja älykkyyttä⁷. Lapsilla, joilla on tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriö (ADHD), selegiliini vähensi ADHD-oireita parantamalla käyttäytymistä, huomiokykyä ja uuden tiedon oppimista ilman havaittuja sivuvaikutuksia⁸. Masennusta sairastavilla nuorilla masennusoireet vähenevät merkittävästi, kun selegiliiniä annetaan ihon läpi.⁹. Kun sitä käytetään vakavan masennushäiriön (MDD) hoitoon, sen sijaan että se aiheuttaisi seksuaalisia sivuvaikutuksia, kuten nykyaikaiset serotoniinialtistusta lisäävät masennuslääkkeet¹⁰selegiliinillä oli positiivinen vaikutus, joka nosti pisteitä useimmissa seksuaalitoimintotesteissä¹¹ todennäköisesti sen dopaminergisten vaikutusten vuoksi.

MAO-B:n estäjät, kuten selegiliini ja rasagiliini, pyrkivät hidastamaan neurodegeneratiivisten sairauksien etenemisnopeutta¹ja molemmilla on yleensä samanlainen teho PD:n hoidossa¹². Hiirimallissa selegiliini kuitenkin osoitti masennusta ehkäiseviä vaikutuksia toisin kuin rasagiliini, vaikka molempien lääkkeiden annos sovitettiin MAO-estoon.¹³, mikä viittaa jopa ei-MAO:n estoon liittyviin selegiliinin etuihin. Selegiliini lisäsi myös synaptista plastisuutta mediaalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa hiirillä, joilla oli jäljitelty PD¹³, mahdollisesti johtuen lääkkeen havaitusta positiivisesta vaikutuksesta neurotrofisiin tekijöihin, kuten hermokasvutekijään, aivoista peräisin olevaan neurotrofiseen tekijään ja gliasoluista peräisin olevaan neurotrofiseen tekijään¹⁴. Lopuksi selegiliini voidaan erottaa ainutlaatuiseksi MAO:ksi sen mielenkiintoisten metaboliittien ansiosta, joita ovat l-amfetamiinin kaltainen ja l-metamfetamiini.¹⁵, mikä voi edistää selegiliinin ainutlaatuisia vaikutuksia. Näistä metaboliiteista huolimatta käyttöä on ehdotettu psykostimulanttien väärinkäytön ja tupakoinnin lopettamisen hoitoon, koska selegiliinin uskotaan olevan vähäinen väärinkäyttöpotentiaali kliinisissä olosuhteissa.¹⁵.

***

Viitteet:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegiliini: molekyyli, jolla on innovaatiopotentiaalia. Journal of neurotransmission (Wien, Itävalta: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamiini. Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoamiinioksidaasin estäjät (MAOI) [Päivitetty 2020, 22. elokuuta]. Julkaisussa: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 tammikuu- Saatavilla: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Monoamiinioksidaasin estäjät: palautuvat ja irreversiibelit. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Saatavilla verkossa osoitteessa https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS ja Yeragani, VK (2009). Hypertensiivinen kriisi ja juusto. Intialainen psykiatrian lehti, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoamiinioksidaasin estäjä. Saatavilla verkossa osoitteessa https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Selegiliinin vaikutus kognitiivisiin toimintoihin Parkinsonin taudissa. J Assoc Physicians Intia. 1999 elokuu;47(8):784-6. PMID: 10778622. Saatavilla verkossa osoitteessa https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Plasebokontrolloitu tutkimus, jossa tutkittiin selegiliinin vaikutuksia tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriöistä kärsivillä lapsilla. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 elokuu;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A. ja Emslie, G. (2014). Kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus selegiliinin transdermaalisesta järjestelmästä masentuneilla nuorilla. Lasten ja nuorten psykofarmakologian lehti, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E. ja Straw-Wilson, K. (2016). Seksuaalinen toimintahäiriö selektiivisissä serotoniinin takaisinoton estäjissä (SSRI) ja mahdolliset ratkaisut: Kertova kirjallisuuskatsaus. Mielenterveyslääkäri, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Seksuaalisen toimintahäiriön oireet potilailla, joita hoidetaan vakavasta masennushäiriöstä: meta-analyysi, jossa verrataan selegiliinin transdermaalista järjestelmää ja lumelääkettä potilaiden arvioimalla asteikolla. J Clin Psychiatry. 2007 joulukuu;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J. ja Giladi, N. (2016). Selegiliini- ja rasagiliinihoitojen vertailu Parkinsonin taudissa: Tosielämän tutkimus. Kliininen neurofarmakologia, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J ja Muraoka S. 2019. Selegiline palauttaa synaptisen plastisuuden mediaalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa ja parantaa vastaavaa masennuksen kaltaista käyttäytymistä Parkinsonin taudin hiirimallissa. Edessä. Behav. Neurosci., 02. elokuuta 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegiliini ja desmetyyliselegiliini stimuloivat NGF-, BDNF- ja GDNF-synteesiä viljellyissä hiiren astrosyyteissä. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 29;279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH ja Schindler, CW (2006). D-amfetamiinin, L-deprenyylin (selegiliini) ja D-deprenyylin ylläpitämän huumeidenhakukäyttäytymisen vertailu toisen asteen aikataulun mukaisesti oravaapinoissa. Psychopharmacology, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***