Uusien GABA-kohdennettujen lääkkeiden mahdollinen käyttö alkoholinkäyttöhäiriössä

GABA:n käyttö_B (GABA-tyypin B) agonisti ADX71441 aiheutti prekliinisissä kokeissa merkittäviä vähennyksiä alkoholin nauttimisessa. Lääke vähensi voimakkaasti motivaatiota juoda ja alkoholia etsivää käyttäytymistä.

Gammaaminovoihappo (GABA) on tärkein inhiboiva välittäjäaine¹. GABA on yksi välittäjäaineista, jonka signaaliin alkoholi vaikuttaa² ja se on tärkeä alkoholin fysiologisten vaikutusten ilmentymiselle. Äskettäinen tutkimus romaaniin GABA_B (GABA tyyppi B) -reseptoripositiivisella allosteerisella modulaattorilla (molekyyli, joka sitoutuu reseptorin alueelle aktiivisen kohdan ulkopuolella lisätäkseen molekyylien kykyä sitoutua reseptoriin, mikä lisää reseptorin aktivaatiota) näyttää lupaavia etuja hoidettaessa alkoholi käyttöhäiriö¹.

GABA-tyyppi A (GABA_A) -reseptori osallistuu myös alkoholin vaikutuksiin keskushermostoon (CNS), koska etanoli lisää GABA:n vaikutusta GABA:ssa_A reseptorit³. Tätä tukee havainto, että bentsodiatsepiini, flumatseniili, joka on GABA:n negatiivinen allosteerinen modulaattori_A reseptori (molekyyli, joka sitoutuu reseptorin alueelle aktiivisen kohdan ulkopuolella vähentääkseen molekyylien kykyä sitoutua reseptoriin, mikä vähentää reseptorin aktivaatiota) kumoaa etanolin päihdyttävät vaikutukset.³. Lisäksi flumatseniili poistaa myös alkoholin aiheuttaman aggressiivisuuden ja uneliaisuuden lisääntymisen³ osoittaa, että GABA_A Reseptori on myös vahvasti mukana alkoholin fysiologisissa vaikutuksissa ja on tehokas kohde etanolin aiheuttamien käyttäytymismuutosten estämisessä.

GABA:n rooli_B on myös tutkittu alkoholinkäytön reseptoria ja GABA:ta_B reseptoriagonisti baklofeeni on hyväksytty alkoholinkäyttöhäiriön hoitoon vuonna Ranska¹. GABA_B reseptoriagonistit aiheuttavat kouristuksia ehkäiseviä ja ahdistusta lievittäviä vaikutuksia, ja baklofeenia käytetään spastisuuden hoitoon¹. Baklofeeni vähentää jyrsijöiden motivaatiota antaa riippuvuutta aiheuttavia lääkkeitä itse, mikä johtuu todennäköisesti sen havaitusta vaikutuksesta, joka vähentää morfiinin, kokaiinin ja nikotiinin aiheuttamaa dopamiinin vapautumista nucleus accumbensissa.¹ jossa dopamiinin vapautuminen vahvistaa riippuvuutta aiheuttavaa käyttäytymistä⁴. GABA:sta huolimatta_B agonistin baklofeenin kyky auttaa hoitamaan alkoholinkäyttöhäiriötä¹, baklofeenilla on erilaisia ​​sivuvaikutuksia, kuten rauhoittava vaikutus ja toleranssin kehittyminen, mikä viittaa siihen, että GABA_B reseptoripositiiviset allosteeriset modulaattorit (PAM) voivat ansaita tutkimuksia paremman terapeuttisen indeksin omaavan lääkkeen etsimiseksi¹.

Romaani GABA_B PAM, ADX71441, aiheutti jyrsijäkokeissa merkittäviä vähennyksiä alkoholin nauttimisessa (jopa 65 % suurimmalla annoksella 200 mg/kg)¹. Lääke vähensi voimakkaasti motivaatiota juoda ja alkoholia etsivää käyttäytymistä¹, mikä viittaa alkoholin aiheuttaman dopamiinivasteen estoon ja siten vähentävän riippuvuutta. ADX71441 vähensi myös merkittävästi alkoholia ennakoivien ympäristöjen ja stressille altistumisen aiheuttamaa alkoholin etsintää, mikä viittaa terapeuttiseen käyttöön alkoholinkäyttöhäiriön uusiutumisen estämiseksi, koska yli 50 % potilaista uusiutuu vain 3 kuukaudessa.¹. Prekliiniset tutkimukset viittaavat GABA:n paremmuuteen_B PAM:ien tehokkuuden suhteen sivuvaikutuksiin. Tämä vaatii lisätutkimusta ja testausta uusien lääkkeiden tuottamiseksi alkoholinkäyttöhäiriöiden hoitoon¹ , mikä vähentää alkoholin väärinkäyttöä, joka aiheuttaa valtavan taakan terveydelle ja taloudelliselle hyvinvoinnille kaikkialla maailmassa.

***

Viitteet:  

1. Eric Augier, Viimeaikaiset edistysaskeleet GABA:n positiivisten allosteeristen modulaattorien potentiaalissa_B Reseptori alkoholinkäyttöhäiriön hoitoon, Alkoholi ja alkoholismi, osa 56, numero 2, maaliskuu 2021, sivut 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmitterit alkoholismissa: katsaus neurobiologisiin ja geneettisiin tutkimuksiin. Intialainen ihmisgenetiikan lehti, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). GABAA-reseptorien rooli alkoholin vaikutusten välittäjänä keskushermostossa. Psykiatrian ja neurotiede: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Saatavilla https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***