Hiirillä tehdyt kokeet osoittavat, että aminosillallisten nukleiinihappomodifioitujen antisense-oligonukleotidien (amNA-ASO) injektointi aivoihin on tehokas ja tehokas tapa kohdentaa SNCA-proteiinia Parkinsonin taudin hoidossa.
Yli 10 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti kärsii Parkinsonin tauti – neurodegeneratiivinen sairaus, jossa potilailla on dopaminergisten hermosolujen menetystä aivot. Tämän taudin oireita ovat vapina, lihasten jäykkyys, hidastunut liike ja asennon menetys. Parkinsonin taudin tarkka syy ei ole selvä, ja sekä geneettisillä että ympäristötekijöillä uskotaan olevan tärkeitä seurauksia. Ei ole hoitoa, joka hallitsee tämän alkamista ja etenemistä tauti. Parkinsonin taudin hoidot tauti auttaa vain oireiden hallinnassa.
Parkinsonin taudin keskeinen ominaispiirre on Lewyn ruumiiden esiintyminen – aineryppyjä sisällä aivot soluja. Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla lisääntynyt luonnollinen ja yleinen proteiini, nimeltään alfa-synukleiini (SNCA), kerääntyy näihin Lewyn kappaleisiin kokkareina, joita ei voida hajottaa. On tunnettua, että kohonneet SNCA-tasot lisäävät Parkinsonin taudin riskiä, koska se aiheuttaa toimintahäiriöitä ja toksisuutta. SNCA on lupaava lääke Parkinsonin taudin hoitoon.
Toukokuun 21. päivänä julkaistussa tutkimuksessa Tieteellinen raportit, tutkijat pyrkivät kohdistamaan alfa-synukleiinin uuteen mahdolliseen Parkinsonin hoitoon käyttämällä geeniterapiaa in vivo kokeiluja. Tämän ratkaisevan tärkeän proteiinin ilmentymisen estäminen voi viivyttää taudin alkamista tai todennäköisesti muuttaa taudin kulkua. Antisense-oligonukleotidi (ASO) on mahdollinen geeniterapia SNCA-geenin kohdistamiseksi. Nykyisessä työssä tutkijat pyrkivät parantamaan ASO:iden tehokkuutta in vivo kokeiluja. Suunniteltuaan lyhyitä DNA-fragmentteja, jotka ovat peilikuvia alfa-synukleiinigeenituotteen osista, tutkijat vakiinnuttivat geneettiset fragmentit lisäämällä aminosillan käyttämällä aminoradikaaleja molekyylien yhdistämiseen. Fragmentteja kutsutaan nykyään aminosillallisiksi nukleiinihappomodifioiduiksi antisense-oligonukleotideiksi (amNA-ASO) niillä on enemmän stabiilisuutta, vähemmän myrkyllisyyttä ja enemmän tehoa kohdistaa SNCA:han. He valitsivat 15 nukleotidin sekvenssin (noin 50 muunnelman seulonnan jälkeen), joka onnistuneesti alentaa alfa-synukleiinin mRNA-tasoja 81 %. AmNA-ASO kykeni sitoutumaan yhteensopivaan mRNA-sekvenssiinsä ja estämään geneettistä tietoa muuntumasta proteiini-alfa-synukleiiniksi.
He testasivat tätä 15 nukleotidin amNA-ASO:ta Parkinsonin taudin hiirimallissa, jossa se onnistui toimitettuna aivot suoraan intraserebroventrikulaarisen injektion kautta ilman kemiallisten kantajien apua. Se vähensi myös alfa-synukleiinin tuotantoa hiirissä vähentäen siten taudin oireiden vakavuutta noin 27 päivän annon jälkeen. Sinkku injektio pystyi suorittamaan tehtävän. Samanlaisia tuloksia havaittiin ihmisen viljellyissä soluissa laboratoriossa.
Nykyinen tutkimus osoittaa, että geeniterapia, jossa käytetään alfa-synukleiinia kohdentavia amNA-ASO:ita, on lupaava terapeuttinen strategia Parkinsonin taudin ja joidenkin muiden dementian muotojen hoidossa. Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa ASO:n intraserebroventrikulaarisen annon (amNA-ASO:ta käyttämällä) ilman kantajaa tai konjugaatiota SNCA-tasojen poistamiseksi ja motorisen toiminnan parantamiseksi Parkinsonin taudin eläinmallissa.
***
{Voit lukea alkuperäisen tutkimuspaperin napsauttamalla alla olevaa DOI-linkkiä lainattujen lähteiden luettelossa}
Lähteet)
Uehara T. et ai. 2019. Amidosillalla muodostetut nukleiinihappo (AmNA) -modifioidut antisense-oligonukleotidit, jotka kohdistuvat α-synukleiiniin uudenlaisena terapiana Parkinsonin taudille. Tieteelliset raportit. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
