LZTFL1: Etelä-Aasialaisille yhteinen korkean riskin COVID-19-geeni tunnistettu

LZTFL1:n ilmentyminen aiheuttaa korkeita TMPRSS2-tasoja inhiboimalla EMT:tä (epiteliaalinen mesenkymaalinen muutos), kehitysvasteen, joka liittyy haavan paranemiseen ja toipumiseen. tauti. Samalla tavalla kuin TMPRSS2, LZTFL1 edustaa potentiaalia huume kohde, jota vastaan ​​voidaan kehittää uusia lääkkeitä Covid-19. 

Covid-19 tauti on aiheuttanut tuhoa miljoonien ihmisten keskuudessa ympäri maailmaa, mikä on aiheuttanut miljoonia kuolemantapauksia maailmanlaajuisesti ja pysäyttänyt useimpien maiden taloudet. Viimeisten kahden vuoden aikana tehdyt tutkivat tutkimukset ovat johtaneet merkittävään edistykseen sairauden ymmärtämisessä, mikä on johtanut lääkkeiden kohteiden tunnistamiseen lääkkeen kehittämiseksi Covid-19 ja tehokkaiden rokotteiden kehittäminen taudin leviämisen estämiseksi. Emme kuitenkaan vielä ymmärrä täysin SARS-CoV-2:n aiheuttamaa tautia, ja lisätutkimukset ovat välttämättömiä ja jatkuvat saadaksemme paremman käsityksen COVID-19-tietämyksestämme. 

Eilen Nature Geneticsissä julkaistussa tutkimuspaperissa tutkijat ovat tunnistaneet LZTFL1-geenin (leusiinivetoketjun transkriptiotekijä, kuten 1), joka saattaa olla osallisena vakavan aiheuttajana. Covid-19 sairaus Etelä-Aasiasta peräisin olevilla ihmisillä. Tämä mahdollisti suorittamalla GWAS-tutkimukset (genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset), joissa hyödynnettiin sekä laskennallisia että märkälaboratoriokokeita, ja tunnistettiin ihmisen kromosomin 3p21.31-alue, jolla on vahvin yhteys ja joka antoi alttiuden COVID-19-infektiolle.¹. 3p21.31-lokuksessa esiintyvien geenien geneettinen variaatio lisää kaksinkertaisen riskin COVID-19:n aiheuttamasta hengitysvajauksesta². Lisäksi tämän kromosomilokuksen geenien geneettisiä variaatioita kantaa yli 60 % Etelä-Aasian esi-iästä (SAS) olevista yksilöistä verrattuna 15 %:iin eurooppalaisista sukuryhmistä (EUR). Tämä saattaa olla yksi syy, joka selittää tämän väestön jatkuvan korkean infektioalttiuden ja korkeamman kuolleisuuden sellaisissa maissa kuin Yhdistyneessä kuningaskunnassa.^3,4. 

LZTFL1 on yksi tällainen geeni, joka liittyy 3p21.31-lokukseen, ja sen epänormaalin korkea ekspressio, joka johtuu rs1773054-tehostajan ja LZTFL1-promoottorin vuorovaikutuksesta, vaikuttaa vakavasti COVID-19-tautiin, mikä tekee yksilöistä erittäin herkkiä ja aiheuttaa erittäin vakavia sairauksia. LZTF1:n lisääntynyt ilmentyminen estää EMT:tä (epiteelin mesenkymaalista muutosta)⁵, kehityspolku, jonka virusvaste aktivoi ja jolla on tärkeä rooli synnynnäisessä immuunivasteessa ja infektiosta toipumisessa. LZTFL1:n vähentynyt ilmentyminen edistää EMT:tä⁶ aiheuttaa epiteelisolujen lisääntymisen korjaamaan vaurioituneita kudoksia ja voittamaan siten taudin. SARS-CoV-2-virusinfektion yhteydessä EMT johtaa myös ACE2-reseptorin ja TMPRSS2:n (tyypin 2 seriinikalvoproteaasin) säätelyn purkamiseen, mikä estää viruksen pääsyn keuhkojen epiteelisoluihin. Sitä vastoin kohonneiden LZTFL1-tasojen aiheuttama EMT:n esto johtaa kohonneisiin ACE2- ja TMPRSS2-tasoihin, mikä edistää viruksen pääsyä sisään ja aiheuttaa vakavaa COVID-19-tautia. Lisätutkimuksia tarvitaan saadakseen enemmän käsitystä EMT-reitin roolista ja vuorovaikutuksesta LZTFL1:n kanssa keuhkosairauden aiheuttamisen yhteydessä. 

Keskustelimme äskettäin TMPRSS2:n merkityksestä mahdollisena lääkekohteena ja MM3122:n kehittämisestä, uuden lääkekandidaatin COVID-19:n hoitoon.⁷. Korkeampi LZTFL1-ekspressio aiheuttaa myös korkeita TMPRSS2-tasoja estämällä EMT:tä⁸. Samalla tavalla kuin TMPRSS2, LZTFL1 edustaa myös mahdollista lääkekohdetta, jota voidaan käyttää uusien lääkkeiden kehittämiseen COVID-19:ää vastaan.  

*** 

Viitteet: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et ai. LZTFL1:n tunnistaminen ehdokasefektorigeeniksi COVID-19-riskilokuksessa. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et ai. Koko genomin kattava assosiaatiotutkimus vakavasta COVID-19:stä ja hengitysvajauksesta. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et ai. Etniset erot COVID-19-kuolleisuudessa koronaviruspandemian kahden ensimmäisen aallon aikana: valtakunnallinen kohorttitutkimus 29 miljoonasta aikuisesta Englannissa. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et ai. Korjaus: COVID-19 tehohoidossa: ensimmäisen epidemiaaallon epidemiologia Englannissa, Walesissa ja Pohjois-Irlannissa. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän perusteet. J. Clin. Investoida. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et ai. LZTFL1 tukahduttaa keuhkojen tuumorigeneesiä ylläpitämällä keuhkojen epiteelisolujen erilaistumista. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Johtava ehdokas uuden COVID-19-viruksen vastaiseen lääkkeeseen. Tieteellinen eurooppalainen. Julkaistu 1. marraskuuta 2021. Saatavilla verkossa osoitteessa http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et ai. Leusiinivetoketjun transkriptiotekijän kaltaiset kasvainta suppressoivat toiminnot 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***