Tärkeä merkki diabetes kehitys on tunnistettu.
Kaksi tärkeää haimassa tuotettua hormonia glukagonin ja insuliini – oikea ohjaus glukoosi tasot vastauksena syömäänsä ruokaan. Glukagoni lisää maksan glukoosin tuotantoa (HGP) ja insuliini vähentää sitä. Molemmat säätelevät verensokerin homeostaasia. Kun paastoamme, glukagonia erittyy haiman a-soluista lisäämään veren glukoosipitoisuutta kehossa ja suojaamaan kehoa hypoglykemiaksi kutsutulta tilalta, jossa ihmisen verensokeritasot laskevat rajusti ja johtavat oireisiin. Glukagoni osallistuu diabeettisen hyperglykemian kehittymiseen, kun maksan glukoosin tuotanto (HGP) lisääntyy. Insuliini estää glukoosin tuotantoa transkription säännöllisen in maksa soluja. Proteiinilla nimeltään transkriptiotekijä Foxo1 on tärkeä rooli geenien ilmentymisen säätelyssä ja HGP:n edistämisessä lisäämällä glukoosin tuotannosta vastaavien geenien ilmentymistä. Oikean HGP:n häiriintyminen ymmärretään keskeiseksi ensisijaiseksi mekanismiksi tyypin 2 kehittymiselle diabetes.
Tutkimuksessa julkaistiin DiabetesUSA:n Texas A&M -yliopiston tutkijat päättivät ymmärtää Foxo1:n roolia glukagonin säätelyssä HGP:tä. He halusivat ymmärtää paremmin verensokerin homeostaasin ja diabeteksen patogeneesin perusteita. Glukagoni suorittaa tehtävänsä sitoutumalla GPCR-reseptoriin, stimuloimalla solukalvoa aktivoimaan proteiinikinaasi A:ta, joka sitten signaloi geeniekspressiota veren glukoosin lisäämiseksi. Glukagonin tasot ovat erittäin korkeat ihmisillä diabetes ja tämä stimuloi HGP:n liiallista tuotantoa.
Tutkijat tutkivat Foxo1:n säätelyä fosforylaation eli fosforyyliryhmän kiinnittymisen kautta. Fosforylaatio on tärkeä osa proteiinien toimintaa, ja se on vastuussa lähes 50 prosentin kehossamme olevista entsyymeistä aktivoimisesta tai deaktivoimisesta ja siten niiden toiminnan säätelystä. Tutkijat käyttivät hiirimalleja ja geenien muokkausta Foxo1:n "knock in" -hiirten luomiseen. Foxo1 stabiloitui maksa hiirillä (jotka olivat paastonneet), kun insuliinin määrä väheni ja glukagoni lisääntyi verenkierrossa. Tutkimus osoitti selvästi, että jos maksan Foxo1 poistettiin, maksan glukoosin tuotanto (HGP) ja verensokeri vähenivät hiirillä. Näin ollen on tunnistettu ensimmäistä kertaa uusi mekanismi, jossa Foxo1 välittää glykogeenisignalointia fosforylaation kautta verensokerin säätelemiseksi.
Foxo1 on tärkeä proteiini, joka toimii välittäjänä erilaisille reiteille, jotka integroivat hormoneja ja muita proteiineja säätelemään insuliiniherkkyyttä. Koska korkeat glukagonitasot ovat läsnä sekä tyypissä 1 että tyypissä 2 diabetesFoxo1:llä on tärkeä rooli diabeettiseen hyperglykemiaan johtavassa perusmekanismissa. Tutkimus viittaa siihen, että glukagonivälitteinen HGP voi olla mahdollinen terapeuttinen interventio sairauksien hallinnassa ja myös ehkäisyssä diabetes.
***
{Voit lukea alkuperäisen tutkimuspaperin napsauttamalla alla olevaa DOI-linkkiä lainattujen lähteiden luettelossa}
Lähteet)
Yuxin W et ai. 2018. Uusi mekanismi Foxo1:n fosforylaatiolle glukagonisignaalissa glukoosin homeostaasin säätelyssä.Diabetes. 67 (11). https://doi.org/10.2337/db18-0674
***
