Tutkijat ovat löytäneet tavan, jolla voidaan suunnitella tehokkaita lääkkeitä antamalla yhdisteelle oikea 3D-suuntaus, joka on tärkeä sen kannalta. biologinen toiminta.
Terveydenhuollon edistyminen riippuu a.:n biologian ymmärtämisestä tauti, kehittää tekniikoita ja lääkkeitä oikean diagnoosin ja lopulta taudin hoidon varmistamiseksi. Monien vuosikymmenien tutkimuksen jälkeen tiedemiehet ovat ymmärtäneet monimutkaisia mekanismeja, jotka liittyvät tiettyyn sairauteen, joka on johtanut moniin uusiin löytöihin. Mutta edessämme on edelleen useita haasteita, kun etsimme ja kehitämme uutta lääkettä, joka tarjoaisi uudenlaisen hoitotavan. Meillä ei ole vieläkään lääkkeet tai menetelmiä monien sairauksien torjumiseksi. Matka mahdollisen lääkkeen ensimmäisestä löytämisestä ja sen kehittämisestä ei ole vain monimutkainen, aikaa vievä ja kallis, vaan joskus jopa vuosien opiskelun jälkeen tulokset ovat huonoja ja kaikki kova työ menee turhaan.
Rakennepohjainen lääkesuunnittelu on nyt potentiaalinen alue, jolla on saavutettu menestystä uusilla lääkkeillä. Tämä on ollut mahdollista ihmisille saatavilla olevan valtavan ja kasvavan genomisen, proteomisen ja rakenteellisen tiedon ansiosta. Tämä tieto on mahdollistanut uusien kohteiden tunnistamisen ja lääkkeiden ja niiden lääkekehityskohteiden välisten vuorovaikutusten tutkimisen. Röntgenkristallografia ja bioinformatiikka ovat mahdollistaneet runsaasti rakenteellista tietoa huume tavoitteita. Tästä edistyksestä huolimatta merkittävä haaste lääkekehityksessä on kyky hallita molekyylien – potentiaalisten lääkkeiden – kolmiulotteista (3D) rakennetta minuutin tarkkuudella. Tällaiset rajoitukset rajoittavat vakavasti uusien lääkkeiden löytämistä.
Tutkimuksessa julkaistiin tiede, New Yorkin kaupungin yliopiston Graduate Centerin tutkijoiden johtama ryhmä on kehittänyt tavan, jolla kemiallisten molekyylien 3D-rakennetta voidaan muuttaa nopeammin ja luotettavammin lääkekeksintöprosessin aikana. Ryhmä on rakentanut Noble-palkinnon saaneen Akira Suzukin, kemistin, joka kehitti ristikytkentäreaktioita, jotka osoittivat, että kaksi hiiliatomia voidaan yhdistää palladiumkatalyyttien avulla, ja hän voitti Noble-palkinnon tästä työstä. Hänen alkuperäinen löytönsä antoi tutkijoille mahdollisuuden rakentaa ja syntetisoida uusia lääkekandidaatteja nopeammin, mutta se rajoittui vain litteiden 2D-molekyylien valmistamiseen. Näitä uusia molekyylejä on käytetty menestyksekkäästi lääketieteen tai teollisuuden sovelluksiin, mutta Suzukin menetelmää ei voitu käyttää manipuloimaan molekyylin 3D-rakennetta uuden lääkkeen suunnittelu- ja kehitysprosessin aikana.
Useimmat lääketieteen alalla käytetyt biologiset yhdisteet ovat kiraalisia molekyylejä, mikä tarkoittaa, että kaksi molekyyliä ovat peilikuvia toisistaan, vaikka niillä voi olla sama 2D-rakenne - kuten oikea ja vasen käsi. Tällaisilla peilimolekyyleillä on erilainen biologinen vaikutus ja vaste kehossa. Yksi peilikuva voi olla lääketieteellisesti hyödyllinen, kun taas toisella voi olla haitallinen vaikutus. Hyvä esimerkki tästä on talidomiditragedia 1950- ja 1960-luvuilla, jolloin talidomidi-lääkettä määrättiin raskaana oleville naisille rauhoittavana lääkkeenä molempien peilikuvien muodossa, toinen peilikuva oli hyödyllinen, mutta toinen aiheutti tuhoisia synnynnäisiä epämuodostumia syntyneille vauvoille. naisille, jotka käyttivät vääriä huumeita. Tällä skenaariolla on merkitystä molekyylin 3D-rakenteen muodostavien yksittäisten atomien kohdistuksen ohjaamisessa. Vaikka Suzukin ristikytkentäreaktioita käytetään rutiininomaisesti lääkekehityksessä, aukko on vielä täytetty molekyylien 3D-rakenteen manipuloinnissa.
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli saavuttaa kontrolli, joka auttaisi molekyylin peilikuvien selektiivisessä muodostamisessa. Tutkijat suunnittelivat menetelmän molekyylien suuntaamiseksi huolellisesti niiden 3D-rakenteissa. He kehittivät ensin tilastollisia menetelmiä, jotka ennustavat kemiallisen prosessin lopputulosta. Sitten näitä malleja sovellettiin sopivien olosuhteiden kehittämiseen, joissa 3D-molekyylirakennetta voitiin hallita. Palladiumkatalysoidun ristikytkentäreaktion aikana lisätään erilaisia fosfiinilisäaineita, jotka vaikuttavat ristikytkentätuotteen lopulliseen 3D-geometriaan ja tämän prosessin ymmärtäminen oli ratkaisevan tärkeää. Lopullisena tavoitteena oli joko säilyttää aloitusmolekyylin 3D-suuntaus tai kääntää se peilikuvan tuottamiseksi. Metodologian tulisi "selektiivisesti" joko säilyttää tai kääntää molekyylin geometria.
Tämä tekniikka voi auttaa tutkijoita luomaan rakenteellisesti monimuotoisten uusien yhdisteiden kirjastoja samalla kun he voivat hallita näiden yhdisteiden 3D-rakennetta tai -arkkitehtuuria. Tämä mahdollistaa uusien lääkkeiden ja lääkkeiden nopeamman ja tehokkaamman löytämisen ja suunnittelun. Rakenteelliseen lääkekehitykseen ja -suunnitteluun liittyy hyödyntämätöntä potentiaalia, jota voidaan hyödyntää uusien lääkkeiden löytämisessä. Kun lääke on löydetty, on vielä pitkä matka laboratoriosta eläinkokeisiin ja lopulta kliinisiin ihmistutkimuksiin, joiden jälkeen lääke on saatavilla markkinoilla. Nykyinen tutkimus tarjoaa vahvan perustan ja sopivan lähtökohdan lääkekehitysprosessille.
***
{Voit lukea alkuperäisen tutkimuspaperin napsauttamalla alla olevaa DOI-linkkiä lainattujen lähteiden luettelossa}
Lähteet)
Zhao S et ai. 2018. Enantiodivergentti Pd-katalysoima C–C-sidoksen muodostus mahdollista ligandiparametrisoinnin kautta. tiede. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
