''Molekulaarisuuden keskeinen dogma biologia käsittelee yksityiskohtaista tähde-jäännökseltä peräkkäisen tiedon siirtoa DNA:sta proteiiniin RNA:n kautta. Siinä todetaan, että tällainen tieto on yksisuuntaista DNA:sta proteiiniin eikä sitä voida siirtää proteiinista proteiiniin tai nukleiinihappoon" (Crick F., 1970).
Stanley Miller teki kokeita vuonna 1952 ja toisen vuonna 1959 ymmärtääkseen ja tulkitakseen elämän alkuperää ikivanhassa maaympäristössä ja eli vuoteen 2007 asti. Hänen aikanaan DNA:n ymmärrettiin olevan tärkeä biologinen molekyyli, itse asiassa tärkein biologinen molekyyli informaatiopolymeerin kannalta. Miller näytti kuitenkin täysin unohtaneen "nukleiinihappoihin liittyvän informaatiomolekyylin" mainitsemisen teoksissaan ja ajatuksissaan.
Yksi utelias näkökohta Millerin kokeessa on, miksi hän jätti etsimättä nukleiinihappojen informaatiopolymeeriä varhaisissa maan olosuhteissa ja keskittyi vain aminohappoihin? Johtuuko se siitä, että hän ei käyttänyt fosfaatin esiasteita, vaikka fosforia on todennäköisesti läsnä primitiivisissä tulivuorenpurkausolosuhteissa? Vai olettiko hän niin proteiini voisi olla vain informatiivinen polymeeri ja siksi etsinyt vain aminohappoja? Oliko hän vakuuttunut siitä, että proteiini on elämän alkuperän perusta ja siksi hän etsi kokeessaan vain aminohappojen olemassaoloa tai sitä, että proteiinit suorittavat kaikki toiminnot ihmiskehossa ja ovat perusta sille, mitä olemme fenotyyppisesti ja siten enemmän tärkeämpää kuin nukleiinihapot, mitä hän saattoi ajatella tuolloin?
Proteiineista ja niiden toimivuudesta tiedettiin paljon 70 vuotta sitten ja vähemmän nukleiinihaposta tuolloin. Koska proteiinit ovat vastuussa kaikista kehon biologisista reaktioista, Miller ajatteli, että niiden pitäisi olla tiedon kantajia; ja siksi etsi proteiinin rakennuspalikoita vain kokeissaan. On todennäköistä, että myös nukleiinihappojen rakennuspalikoita muodostui, mutta niitä oli niin pieniä määriä, että niitä ei voitu havaita kehittyneen instrumentoinnin puutteen vuoksi.
DNA rakenne paljastettiin vuotta myöhemmin vuonna 1953, joka ehdotti DNA:lle kaksoiskierteistä rakennetta ja puhui sen replikatiivisista ominaisuuksista. Tästä syntyi kuuluisaKeski-dogma molekyylibiologian vuonna 1970 kirjoittama julkkistutkija Francis Crick!1 Ja tiedemiehet virittyivät niin keskeiseen dogmiin ja vakuuttuivat siitä, etteivät he etsineet nukleiinihappoprekursoreita alkukantaisissa maan olosuhteissa.
Tarina ei näytä päättyvän Milleriin; Kukaan ei näytä etsineen nukleiinihapon esiasteita primitiivisissä maaolosuhteissa kovin pitkään – mikä on hyvin yllättävää tässä nopeasti muuttuvassa tieteen vaiheessa. Vaikka on olemassa raportteja adeniinin synteesistä prebioottisessa kontekstissa2 mutta merkittäviä raportteja nukleotidien esiasteiden prebioottisesta synteesistä tuli Sutherlandilta3 vuonna 2009 ja siitä eteenpäin. Vuonna 2017 tutkijat4 simuloi samanlaisia pelkistysolosuhteita, joita Miller ja Urey käyttivät tuottamaan RNA-nukleoemäksiä sähköpurkausten ja suuritehoisten laserohjattujen plasmaiskujen avulla.
Jos Miller olisi itse asiassa ajatellut proteiinia informaatiopolymeerinä, herää kysymys: "Onko proteiini todella informaatiopolymeeri"? Lähes puoli vuosisataa kestäneen "keskisen dogman" dominoinnin jälkeen pääsemme näkemään Kooninin paperin5 2012, jonka otsikko on "Onko keskeinen dogma edelleen voimassa? Tarina prionista, väärin laskostuneesta proteiinista, joka aiheuttaa sairauden, on esimerkki. Miksi väärin laskostunut prioniproteiini kehossa ei laukaise immuunivastetta ja/tai se poistuu elimistöstä? Sen sijaan tämä väärin laskostunut proteiini alkaa tehdä muita sen kaltaisia proteiineja "pahoiksi", kuten CZD-taudin tapauksessa. Miksi "hyviä" proteiineja ohjaa/santelee toinen "huono" proteiini laskostumaan väärin ja miksi solukoneisto ei estä sitä? Mitä tietoja tällä väärin laskostuneella proteiinilla on, joka "siirtyy" muihin vastaaviin proteiineihin ja ne alkavat toimia epäsäännöllisesti? Lisäksi prioneilla on erittäin epätavallisia ominaisuuksia, erityisesti poikkeuksellista kestävyyttä käsittelylle, joka inaktivoi pienimmätkin nukleiinihappomolekyylit, kuten suuriannoksinen UV-säteily.6. Prionit voidaan tuhota esikuumentamalla yli 100 °C:n lämpötiloissa pesuaineiden läsnä ollessa, mitä seuraa entsymaattinen käsittely7.
Hiivatutkimukset ovat osoittaneet, että prioniproteiineilla on häiriintynyt prioneja määräävä domeeni, joka laukaisee sen konformaatiosiirtymän hyvästä "pahaan" proteiiniin.8. Prionikonformaatio muodostuu spontaanisti alhaisella taajuudella (luokkaa 10-6)9 ja siirtyminen prionitilaan ja siitä pois lisääntyy stressiolosuhteissa10. Mutantteja on eristetty heterologisista prionigeeneistä, joissa prionien muodostumistaajuus on paljon suurempi11.
Ovatko yllä olevat tutkimukset viittaavat siihen, että väärin laskostuneet prioniproteiinit välittävät tietoa muille proteiineille ja voivat mahdollisesti palata DNA:han laukaistakseen mutaatioita prionigeeneissä? Prioniriippuvaisen fenotyyppisen perinnöllisyyden geneettinen assimilaatio viittaa siihen, että se voi olla mahdollista. Käänteistä translaatiota (proteiini DNA:ksi) ei ole kuitenkaan toistaiseksi löydetty, ja näyttää erittäin epätodennäköiseltä, että sitä koskaan löydettäisiin keskeisen dogman voimakkaan vaikutuksen ja tällaisten pyrkimysten mahdollisen rahoituksen puutteen vuoksi. On kuitenkin ajateltavissa, että taustalla olevat molekyylimekanismit tiedonsiirron kanavalle proteiinista DNA:han ovat täysin erilaisia kuin hypoteettinen käänteinen translaatio ja voivat tulla ilmi jossain vaiheessa. Tähän on vaikea vastata, mutta ehdottomasti vapaa, esteetön tutkimisen henki on tieteen tunnusmerkki ja naimisiin meneminen dogman tai kultin kanssa on tieteen vastakohta ja sillä on potentiaalia ohjelmoida tiedeyhteisön ajattelua.
***
Viitteet:
1. Crick F., 1970. Central Dogma of Molecular Biology. Nature 227, 561-563 (1970). DOI: https://doi.org/10.1038/227561a0
2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey ja Beyond: Mitä olemme oppineet prebioottisista orgaanisista synteesireaktioista viimeisten 60 vuoden aikana? Maa- ja planeettatieteiden vuosikatsaus. Voi. 41:207-229 (julkaisupäivämäärä toukokuussa 2013) Julkaistu ensimmäisen kerran verkossa ennakkoarvioituna 7. maaliskuuta 2013. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457
3. Powner, M., Gerland, B. & Sutherland, J., 2009. Aktivoitujen pyrimidiiniribonukleotidien synteesi prebioottisesti uskottavissa olosuhteissa. Nature 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013
4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. Nukleoemästen muodostuminen Miller-Urey-pelkistävässä ilmakehässä. PNAS 25. huhtikuuta 2017 114 (17) 4306-4311; julkaistu ensimmäisen kerran 10. huhtikuuta 2017. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114
5. Koonin, EV 2012. Pysyykö keskeinen dogma edelleen? Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27
6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: Puhdistetut scrapie-prionit kestävät inaktivoitumista UV-säteilyn vaikutuksesta. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. Saatavilla verkossa osoitteessa https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/
7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ, et ai. 2003. Prioniproteiinin entsymaattinen hajoaminen infektoituneesta nautakarjasta ja lampaasta aivovarsissa. The Journal of Infectious Diseases, osa 188, numero 11, 1. joulukuuta 2003, sivut 1782–1789. DOI: https://doi.org/10.1086/379664.
8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA: Natiivisti laskostunut hiivan prionimonomeeri omaksuu joukon romahtaneita ja nopeasti vaihtelevia rakenteita. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104..DOI:: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104
9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: Todisteet proteiinimutaattorista hiivassa: Hsp70:een liittyvän chaperone ssb:n rooli [PSI]-prionin muodostumisessa, stabiilisuudessa ja toksisuudessa. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12): 8103-8112. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103
10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: Prionit, proteiinien homeostaasi ja fenotyyppinen monimuotoisuus. Trends Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003.DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003
11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: Hiivan prionien de novo muodostumiselle tärkeitä solutekijöitä. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087.DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083
***
