Ensimmäistä kertaa geneettisen materiaalin toimittaminen indusoi sydänsolut erilaistumaan ja lisääntymään suureläinmallissa sydäninfarktin jälkeen. Tämä johti sydämen toiminnan paranemiseen.
Mukaan KUKA, noin 25 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti vaikuttaa sydänkohtaukset. Sydänkohtaus - ns sydäninfarkti – johtuu jonkin sydämen sepelvaltimoiden äkillisestä tukkeutumisesta. Sydänkohtaus aiheuttaa pysyviä rakenteellisia vaurioita eloonjääneen potilaan sydämeen arpien muodostumisen kautta, eikä elin pysty selviytymään sydämen lihaksia. Tämä voi usein johtaa sydämen vajaatoimintaan ja jopa kuolemaan. Nisäkkään sydän voi uusiutua vasta heti syntymän jälkeen, toisin kuin kalat ja salamanterit, joilla on kyky uudistaa sydäntään koko eliniän. Ihmisen sydänlihassolut tai sydänlihassolut eivät tästä lähtien pysty replikoimaan ja regeneroimaan kadonnutta kudosta. Kantasoluterapiaa on yritetty elvyttää suuren eläimen sydän, mutta toistaiseksi tuloksetta.
Aiemmin on todettu, että uutta kudosta voisi muodostua sydämeen dedifferentioimalla jo olemassa olevia sydänlihassoluja ja sydänlihassolujen lisääntymistä. Rajoitettuja kardiomyosyyttien lisääntymisen tasoja on havaittu aikuisilla nisäkkäillä, ihmisillä mukaan lukien, joten tämän ominaisuuden parantaminen nähdään mahdollisena tapana saavuttaa sydämen korjaus.
Aiemmat tutkimukset hiirillä ovat osoittaneet, että kardiomyosyyttien lisääntymistä voidaan hallita geneettisellä manipulaatiohoidolla mikroRNA:iden (miRNA:iden) kautta hyödyntämällä sydänlihassolujen kypsymisprosessin ymmärtämistä. MikroRNA:t – pienet ei-koodaavat RNA-molekyylit – säätelevät geenien ilmentymistä erilaisissa biologisissa prosesseissa. Geeni terapia on kokeellinen tekniikka, jossa geneettistä materiaalia viedään soluihin epänormaalien geenien kompensoimiseksi tai tärkeän proteiinin (proteiinien) ilmentymisen mahdollistamiseksi sairauden hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi. Geneettisen materiaalin lasti kuljetetaan käyttämällä virusvektoreita tai kantajia, koska ne voivat infektoida solun. Adeno-assosioituneita viruksia käytetään yleensä, koska niillä on korkeampi tehokkuus ja suorituskyky sekä ne ovat turvallisia pitkäaikaiseen käyttöön, koska ne eivät aiheuta tautia ihmisille. Edellinen geeniterapia tutkimus hiirimallissa on osoittanut, että jotkin ihmisen miRNA:t voivat stimuloida sydämen regeneraatiota hiirillä sydäninfarktin jälkeen.
Uudessa tutkimuksessa, joka julkaistiin luonto 8. toukokuuta tutkijat kuvaavat geeniterapiaa, joka voi saada sydänsolut parantumaan ja uusiutumaan sydänkohtauksen jälkeen ensimmäistä kertaa kliinisesti merkityksellisessä sian suureläinmallissa. Sikojen sydäninfarktin jälkeen tutkijat toimittivat pienen palan geneettistä materiaalia mikroRNA-199a:ta sikojen sydämeen injektoimalla ne suoraan sydänkudokseseen käyttämällä adeno-assosioitunutta virusvektoria AAV-serotyyppiä 6. Tulokset osoittivat, että sikojen sydämen toiminta korjautui täysin ja palautui sydäninfarkti yhden kuukauden jakson jälkeen verrattuna kontrolliryhmään. Yhteensä 25 hoidetulla eläimellä havaittiin merkittäviä parannuksia supistumistoiminnassa, lisääntynyt lihasmassa ja vähentynyt sydänfibroosi. Arpien koko pieneni 50 prosenttia. MiRNA-199a:n tunnettujen kohteiden havaittiin säätelevän alas käsitellyissä eläimissä, mukaan lukien kaksi virtahepo-reitin tekijää, joka on tärkeä elimen koon ja kasvun säätelijä ja jolla on rooleja solujen lisääntymisessä, apoptoosissa ja erilaistumisessa. MiRNA-199a:n leviäminen rajoittui vain injektoituun sydänlihakseen. Kuvaus tehtiin sydämen magneettikuvauksella (cMRI), jossa hyödynnettiin myöhäistä gadoliinin tehostetta (LGE) – LGE:tä (cMRI).
Tutkimus osoittaa huolellisen annostuksen tärkeyden tässä nimenomaisessa geeniterapiassa. Pitkäaikainen, jatkuva ja kontrolloimaton mikroRNA:n ilmentyminen aiheutti äkillisen rytmihäiriön suurimmalle osalle hoidetuista sioista. Siten keinotekoisten miRNA-jäljitelmien suunnittelua ja toimittamista tarvitaan, koska virusvälitteinen geeninsiirto ei ehkä pysty saavuttamaan haluttua tarkoitusta tehokkaasti.
Nykyinen tutkimus osoittaa, että tehokkaan "geneettisen lääkkeen" antaminen voi indusoida sydänlihassolujen erilaistumista ja proliferaatiota, mikä stimuloi sydämen paranemista suureläinmallissa – tässä siassa, jonka sydämen anatomia ja fysiologia on samanlainen kuin ihmisillä. Annostelu olisi ratkaisevan tärkeä. Tutkimus vahvistaa miRNA:iden vetovoimaa geneettisinä työkaluina, koska ne pystyvät säätelemään ja kontrolloimaan useiden geenien tasoja samanaikaisesti. Tutkimus siirtyy pian kliinisiin kokeisiin. Tällä terapialla voitaisiin kehittää uusia ja tehokkaita hoitoja vaikeisiin sydän- ja verisuonisairauksiin.
***
{Voit lukea alkuperäisen tutkimuspaperin napsauttamalla alla olevaa DOI-linkkiä lainattujen lähteiden luettelossa}
Lähteet)
1. Gabisonia K. et ai. 2019. MicroRNA-hoito stimuloi kontrolloimatonta sydämen korjausta sydäninfarktin jälkeen sioilla. Luonto. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et ai. 2012. Toiminnallinen seulonta tunnistaa miRNA:t, jotka indusoivat sydämen regeneraatiota. Luonto. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
