Tutkijat ovat rakentaneet suuren virtuaalisen telakointikirjaston, joka auttaisi löytämään nopeasti uusia lääkkeitä ja hoitomuotoja
Uusien sairauksien lääkkeiden ja lääkkeiden kehittämiseksi mahdollinen tapa on "seuloa" suuri määrä terapeuttisia molekyylejä ja tuottaa "johtoja". Huumeiden löytäminen on pitkä ja haastava prosessi. Nopeuttaakseen uuden lääkkeen löytämistä, lääkeyhtiöt käyttävät yleensä jo tunnettujen lääkkeen kaltaisten molekyylien ydinrakenteita (eli telineitä), koska uuden molekyylin tutkiminen on työlästä ja kallista.
Rakenteeseen perustuva lääkekehitysmenetelmä
Laskennallinen mallinnus, jota seuraa virtuaali- tai silico kemiallisten yhdisteiden kiinnittäminen kohdeproteiiniin on lupaava vaihtoehtoinen tapa nopeuttaa lääkettä löytö ja alentaa laboratoriokustannuksia. Molekyylitelakka on nyt olennainen osa tietokoneavusteista rakennepohjaista lääkesuunnittelu. Saatavilla on monia ohjelmistoja, kuten AutoDock ja DOCK, jotka voivat tehdä telakoinnin itsenäisesti korkean kokoonpanon tietokonejärjestelmissä. Kohdereseptorin 3D-makromolekyylirakenne on otettu joko kokeellisesta menetelmästä, kuten röntgenkristallografiasta, tai silico homologian mallinnus. ZINC on vapaasti saatavilla oleva avoimen lähdekoodin tietokanta kaupallisesti saatavilla olevasta 230 miljoonasta yhdisteestä ladattavassa 3D-muodossa, jota voidaan käyttää molekyylitelakointiin ja virtuaaliseen seulomiseen Telakoinnin jälkeen molekyyleistä voidaan visuaalisesti analysoida, kuinka hyvin ne kiinnittyvät reseptoriproteiiniin. Tämä analyysi sisältää niiden lasketut sitoutumisenergiat ja niiden 3D-konformaatiot. Yhdisteen ja kohdeproteiinin välinen vuorovaikutus voi antaa tietoa kyseisen molekyylin farmakologisista ominaisuuksista. Laskennallinen mallinnus ja telakointi tarjoavat mahdollisuuden seuloa suuri määrä molekyylejä ennen märkälaboratorioon siirtymistä, mikä vähentää resursseja, koska tarvitaan vain kertaluonteinen laskennallinen infrastruktuuri.
Suuren kirjaston rakentaminen ja hyödyntäminen in silico -telakointiin
Uudessa tutkimuksessa, joka julkaistiin luonto Tutkijat analysoivat 170 miljoonaa molekyyliä sisältävän kirjaston rakennepohjaista virtuaalista telakointia. Tämä kirjasto perustuu aikaisempaan tutkimukseen, jossa käytettiin virtuaalista rakennepohjaista telakointimenetelmää psykoosilääkkeen ja LSD-telakoinnin vaikutuksen ymmärtämiseen vastaaviin reseptoreihinsa. Tämä tutkimus auttoi onnistuneesti suunnittelemaan kipulääkettä, joka voi selektiivisesti sitoa kipulääkkeen ilman morfiinin sivuvaikutuksia.
Miljoonia erilaisia lääkemäisiä molekyylejä tiedetään olevan olemassa, mutta niihin ei päästä käsiksi molekyylikirjastojen rakentamiseen liittyvien rajoitusten vuoksi. Virtuaalinen telakointitekniikka voi näyttää vääriä positiivisia tuloksia, joita kutsutaan "housuiksi", jotka voivat olla hyvin telakoituja silico mutta ne eivät pystyisi saavuttamaan samanlaista tulosta laboratoriotesteissä ja voivat olla biologisesti inaktiivisia. Tämän skenaarion voittamiseksi tutkijat keskittyivät molekyyleihin, jotka olivat peräisin hyvin karakterisoiduista ja ymmärsivät 130 kemiallista reaktiota käyttämällä 70,000 10.7 erilaista kemiallista rakennuspalikoita. Kirjasto on hyvin monipuolinen, sillä se edustaa XNUMX miljoonaa telinettä, jotka eivät kuuluneet mihinkään muuhun kirjastoon. Näitä yhdisteitä simuloitiin tietokoneella ja tämä vaikutti kirjaston kasvuun ja rajoitti houkuttimien läsnäoloa.
Tutkijat suorittivat telakointikokeita kahden reseptorin röntgenkiderakenteilla, ensin D4-dopamiinireseptorilla – tärkeällä G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien perheeseen kuuluvalla proteiinilla, joka suorittaa dopamiinin – aivojen kemiallisen lähettiläs – toimintaa. D4-reseptorilla uskotaan olevan keskeinen rooli kognitiossa ja muissa aivojen toiminnoissa, joihin mielisairaus vaikuttaa. Toiseksi he kiinnittivät AmpC-entsyymin, joka on johtava tiettyjen antibioottien resistenssin aiheuttaja ja jota on vaikea estää. D549-reseptorin telakoinnista saadut 4 parasta ja AmpC-entsyymin 44 parasta valittiin listalle, syntetisoitiin ja testattiin laboratoriossa. Tulokset osoittivat, että useat molekyylit sitoutuvat voimakkaasti ja spesifisesti D4-reseptoreihin (kunkaan eivät D2- ja D3-reseptoreihin, jotka ovat läheistä sukua D4:lle). Yksi molekyyli, vahva AmpC-entsyymin sitoja, oli tuntematon tähän asti. Telakointitulokset osoittivat biomäärityksen testituloksia.
Tässä tutkimuksessa käytetty kirjasto on suuri ja monipuolinen, ja siksi tulokset olivat vankat ja selkeät, mikä vahvisti sen, että virtuaalinen telakointi suurten kirjastojen kanssa voi ennustaa paremmin ja siten ylittää useita pienempiä kirjastoja käyttäviä tutkimuksia. Tässä tutkimuksessa käytetyt yhdisteet ovat vapaasti saatavilla ZINC-kirjastossa, jota laajennetaan ja jonka odotetaan kasvavan miljardiin vuoteen 1 mennessä. Prosessi, jossa ensin löydetään lyijyä ja sitten suunnitellaan siitä lääkkeeksi, on edelleen haastava, mutta suurempi kirjasto tarjoaa pääsyn uudempiin kemiallisiin yhdisteisiin, jotka voivat johtaa yllättäviin löydöksiin. Tämä tutkimus esittelee in silico laskennallinen mallintaminen ja telakointi tehokkaiden kirjastojen avulla lupaavana lähestymistapana uusien mahdollisten terapeuttisten yhdisteiden löytämiseksi eri sairauksiin.
***
{Voit lukea alkuperäisen tutkimuspaperin napsauttamalla alla olevaa DOI-linkkiä lainattujen lähteiden luettelossa}
Lähteet)
1. Lyu J et ai. 2019. Erittäin suuri kirjastotelakka uusien kemotyyppien löytämiseen. luonto.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T ja Irwin JJ 2015. SINKKI 15 – Ligandi Löytö kaikille. J. Chem. Inf. Malli.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
